ELOXATIN 50 mg / ELOXATIN 100 mg
SANOFI SYNTHELABO VIETNAM
Bột pha tiêm 50 mg : hộp 1 lọ.
Bột pha tiêm 100 mg : hộp 1 lọ.
THÀNH PHẦN
| cho 1 lọ | |
| Oxaliplatin | 50 mg |
| Lactose monohydrat | 450 mg |
| cho 1 lọ | |
| Oxaliplatin | 100 mg |
| Lactose monohydrat | 900 mg |
DƯỢC LỰC
Tác nhân ngưng bào (L: thuốc chống ung thư-thuốc ức chế miễn dịch-platinium). Oxaliplatin là một thuốc chống tân sinh thuộc nhóm các hợp chất platinium mới, trong đó platinium nguyên tử tạo phức hợp với 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") và nhóm oxalate. Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng trong in vitro gây ra độc tế bào và in vivo có hoạt tính kháng u trên nhiều loại u bao gồm u đại-trực tràng. Có hiện tượng cộng lực về hoạt tính độc tế bào giữa oxaliplatin với 5-fluorouracil trong cả in vitro và in vivo. Oxaliplatin cũng cho thấy hoạt tính trong in vitro và in vivo của nó trên các loại ung thư đề kháng với cisplatin. Các nghiên cứu về cớ chế hoạt động của oxaliplatin - mặc dù chưa hoàn toàn sáng tỏ - cho thấy các dẫn xuất mạnh là kết quả của chuyển hóa sinh học của oxaliplatin đã tương tác với DNA tạo ra cả hai loại kết dính giữa và trong các sợi chéo nhau gây ra hiện tượng phá vỡ sự tổng hợp của DNA dẫn đến kết quả kháng u và độc tế bào. Kinh nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân bị ung thư đại-trực tràng chưa điều trị gì trước đó cho thấy điều trị bằng oxaliplatin (85 mg/m2 lập lại mỗi 2 tuần) kết hợp với 5-fluorouracil/folinic acid, so với khi dùng 5-fluorouracil/folinic acid đơn độc mang lại hiệu quả đáp ứng cao gấp đôi (49% so với 22%) và kéo dài được thời gian sống sót mà bệnh không tiến triển (8,2 so với 6 tháng). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm trên bất kỳ các thông số nào về chất lượng cuộc sống. Trên những bệnh nhân bị ung thư đại-trực tràng chưa điều trị gì trước đó, oxaliplatin với liều 130 mg/m2 mỗi 3 tuần và kết hợp với 5-fluorouracil/folinic acid cũng được đánh giá so với dùng 5-fluorouracil/folinic acid một mình. Kết quả về hiệu quả là tương đương khi dùng oxaliplatin 85 mg/m2 mỗi 2 tuần. Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil/folinic có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn gấp hai lần (34% vs 12%) và kéo dài hơn thời gian sống không có triệu chứng bệnh của bệnh nhân (8,3 vs 4,2 tháng). Tuy nhiên mức độ an toàn có khác nhau giữa các chế độ điều trị.
Huyết học :
| Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil | 85 mg/m2 mỗi 2 tuần | 130 mg/m2 mỗi 3 tuần (EFC2961) | ||||
| Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 | Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 | |
| Thiếu máu (%) | 83 | 4 | <1 | 38 | 1 | 0 |
| Giảm bạch cầu (%) | 66 | 25 | 13 | 32 | 2 | 0 |
| Giảm tiểu cầu (%) | 76 | 3 | <1 | 22 | 1 | 0 |
Hệ tiêu hóa :
| Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil | 85 mg/m2 mỗi 2 tuần | 130 mg/m2 mỗi 3 tuần (EFC2961) | ||||
| Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 | Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 | |
| Nôn/buồn nôn (%) | 83 | 4 | <1 | 38 | 1 | 0 |
| Tiêu chảy (%) | 66 | 25 | 13 | 32 | 2 | 0 |
| Viêm niêm mạc (%) | 76 | 3 | <1 | 22 | 1 | 0 |
Tỷ lệ cao của các tác dụng phụ dạ dày ruột gặp trên những bệnh nhân dùng chế độ 3 tuần. Tiêu chảy sẽ giảm dần trong các chu kỳ kế tiếp.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Dược động học của platinium siêu lọc, biểu thị hỗn hợp của tất cả thành phần không gắn kết với protein, gồm các loại platinium hoạt động hay không hoạt động, hai giờ sau khi tiêm truyền oxaliplatin với liều 130 mg/m2 mỗi 3 tuần từ 1 đến 5 chu kỳ được nêu trong bảng dưới đây :
| Huyết tương siêu lọc | Cmax (mg/ml) | Tmax (h) | AUC0-48 mg/ml.h | AUC0-inf mg/ml.h | T1/2 a (h) | T1/2 b (h) | T1/2 xy (h) | Vss (l) | Cl (l/h) |
| Trung bình | 1,21 | 2 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Giá trị trung bình AUC0-48, Cmax được tính vào chu kỳ 5
Giá trị trung bình AUC0-inf, Vss, Cl được tính vào chu kỳ 1
T1/2 là giá trị trung bình của tất cả các chu kỳ được tính bằng cách dùng phân tích chia ngăn
Vào cuối giờ thứ 2 của tiêm truyền, 15% platinium đã dùng xuất hiện trong tuần hoàn, còn lại 85% nhanh chóng được phân bố vào các mô hay được thải trừ trong nước tiểu. Do gắn kết không hồi phục với hồng cầu và protein huyết tương nên thời gian bán hủy của thuốc gắn liền với vòng chu chuyển tự nhiên của hồng cầu và albumin huyết tương. Không có hiện tượng tích tụ thuốc sau khi dùng liều 85 mg/m2 mỗi 2 tuần hay 130 mg/m2 mỗi 3 tuần và trạng thái ổn định đạt được từ chu kỳ thứ nhất. Sự khác biệt trong và giữa các cá thể nhìn chung là thấp. Sinh chuyển hóa in vitro là kết quả của thoái biến không qua men và không có bằng chứng về sự tham gia của cytochrome P450 đối với sự chuyển hóa vòng diaminocyclohexane (DAHC). Oxaliplatin trải qua sự chuyển hóa ở hầu hết bệnh nhân và vào cuối giờ thứ 2 không còn thấy thuốc chưa được chuyển hóa trong huyết thanh siêu lọc. Sau đó, một số chất sinh chuyển hóa gây độc tế bào là monochloro, dichloro và diaquo DAHC platinium được phân lập trong tuần hoàn cùng với một số chất kết hợp bất hoạt. Platinium được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, sự thanh thải chủ yếu là trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc. Đến ngày thứ 5, gần 54% của tổng liều được tìm thấy trong nước tiểu và < 3% trong phân. Có hiện tượng giảm có ý nghĩa độ thanh thải từ 17,6+/-2,18l/h xuống 9,95+/-1,91 l/h trong trường hợp suy thận cùng với hiện tượng giảm có ý nghĩa thể tích phân phối từ 330+/-40,9 xuống 241+/-36,11. Ảnh hưởng của suy thận nặng lên độ thanh thải platinium chưa được xác định
CHỈ ĐỊNH
Oxaliplatin được khuyên dùng như liệu pháp hàng đầu để điều trị ung thư đại-trực tràng có di căn bằng cách kết hợp với 5-fluorouracil và folinic acid.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
- Chống chỉ định dùng trên bệnh nhân quá mẫn với oxaliplatin.
- Đang cho con bú.
- Suy tủy : bạch cầu đa nhân trung tính dưới 2x109/l và/hay tiều cầu < 100x109/l.
- Bệnh thần kinh ngoại biên có rối loạn chức năng trước khi dùng liệu trình đầu tiên.
- Suy thận nặng: độ thanh thải của creatinine < 30 ml/phút.
CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG
- Oxaliplatin chỉ được dùng trong các chuyên khoa ung thư học và nên được tiêm truyền dưới sự theo dõi của các bác sĩ chuyên khoa ung thư.
- Oxaliplatin không thấy gây ra độc tính trên thận. Tuy nhiên do những giới hạn thông tin về mức độ an toàn trên bệnh nhân bị suy thận vừa, việc dùng thuốc chỉ nên được xem xét đến sau khi đã cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ mang lại cho bệnh nhân. Khi quyết định dùng thuốc phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận và điều chỉnh tuỳ theo độc tính gây ra.
- Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với các thành phần platinium nên được theo dõi các triệu chứng dị ứng. Trong trường hợp có những phản ứng giống dị ứng với oxaliplatin, phải ngưng dùng thuốc ngay tức thì và triển khai các điều trị triệu chứng thích hợp.
- Oxaliplatin ít gây ra giộp da nhưng nếu thuốc bị tràn ra ngoài mạch máu phải ngưng tiêm truyền ngay tức thì.
- Độc tính thần kinh của oxaliplatin nên được theo dõi kỹ, đặc biệt khi dùng kết hợp với các thuốc khác cũng có độc tính thần kinh. Khám thần kinh nên được thực hiện trước và sau mỗi đợt sử dụng. Những bệnh nhân bị loạn cảm giác vùng hầu họng (xem mục "Tác dụng ngoại ý") trong lúc hay trong vòng 2 giờ sau tiêm truyền thì lần tiêm truyền kế tiếp nên được cho trên 6 giờ. Nếu các triệu chứng thần kinh (loạn cảm, dị cảm) xảy ra, liều điều chỉnh của oxaliplatin sẽ dùng sau đó nên tuỳ thuộc vào mức độ kéo dài và độ nặng của các triệu chứng này :
- nếu triệu chứng cuối cùng kéo dài trên 7 ngày và gây khó chịu giảm liều từ 85 mg/m2 xuống còn 65 mg/m2.
- nếu dị cảm không gây rối loạn chức năng kéo dài đến chu kỳ tiếp theo, liều oxaliplatin giảm từ 85 mg/m2 xuống 65 mg/m2.
- nếu dị cảm kèm rối loạn chức năng tồn tại đến chu kỳ tiếp theo phải ngưng điều trị.
- nếu các triệu chứng cải thiện sau khi ngưng thuốc thì nên xem xét dùng trở lại.
- Dự phòng độc tính dạ dày ruột biểu hiện bằng nôn và buồn nôn bằng liệu pháp chống nôn.
- Khi độc tính huyết học xảy ra (bạch cầu đa nhân < 1,5x109/l hay tiểu cầu < 50x109/l), nên trì hoãn đợt điều trị mới cho đến khi các dấu hiệu huyết học trở về các giá trị chấp nhận được. Nên làm công thức máu kể cả công thức bạch cầu trước mỗi lần điều trị.
- Khi oxaliplatin dùng kết hợp với 5-fluorouracil (có hay không có acid folic), điều chỉnh liều thông thường của 5-fluorouracil nên kết hợp với mức độc tính. Nếu độc tính là độ 4 tiêu chảy của WHO, độ 3-4 giảm bạch cầu (bạch cầu < 1,0 x109/l), độ 3-4 giảm tiểu cầu (tiểu cầu < 50x109) liều của oxaliplatin phải giảm đi 25% cùng với giảm liều của 5-fluorouracil.
Lái xe và điều khiển máy móc :
Không có dữ kiện.
LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ
Cho đến nay vẫn chưa có thông tin gì về độ an toàn của thuốc trên phụ nữ mang thai. Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, dường như oxaliplatin có thể gây tử vong và/hay quái thai trên bào thai người với liều điều trị, do vậy không nên dùng thuốc trong thời kỳ mang thai hoặc nếu phải sử dụng thì phải cân nhắc giữa lợi ích mang lại và nguy cơ trên bào thai và phải có sự chấp thuận của bệnh nhân.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Trên những bệnh nhân dùng đơn liều 85 mg/m2 oxaliplatin ngay trước khi dùng 5-fluorouracil, không làm thay đổi mức độ nguy cơ của 5-fluorouracil. In vitro, không có hiện tượng cạnh tranh gắn kết với protein huyết tương với các chất sau : erythromycin, salicylat, granisetron, paclitaxel và sodium valproat.
TÁC DỤNG NGOẠI Ý
Các tác dụng ngoại ý của oxaliplatin được báo cáo qua các nghiên cứu lâm sàng trong điều trị ung thư đại-trực tràng di căn được phân tích trên 244 bệnh nhân được điều trị đơn liệu pháp và gần 1500 bệnh nhân được điều trị phối hợp với 5-fluorouracil.
Huyết học : oxaliplatin khi dùng đơn liệu pháp (130mg/m2 mỗi 3 tuần) gây ra ít độc tính huyết học độ 3-4
| Oxaliplatin đơn liệu pháp | Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 |
| Thiếu máu (% bệnh nhân) | 64 | 3 | < 1 |
| Giảm bạch cầu (% bệnh nhân) | 15 | 2 | < 1 |
| Giảm tiểu cầu (% bệnh nhân) | 41 | 2 | < 1 |
Tỷ lệ giảm bạch cầu và tiểu cầu sẽ nặng hơn khi kết hợp cùng lúc với 5-fluorouracil và folic acid hơn là khi kết hợp riêng rẽ với từng loại thuốc trên.
| Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil | 85 mg/m2 mỗi 2 tuần | ||
| Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 | |
| Thiếu máu (% bệnh nhân) | 83 | 4 | < 1 |
| Giảm bạch cầu (% bệnh nhân) | 66 | 25 | 13 |
| Giảm tiểu cầu (% bệnh nhân) | 76 | 3 | < 1 |
Hệ tiêu hóa : Khi dùng đơn liệu pháp, oxaliplatin (130 mg/m2 mỗi 3 tuần) buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Trong phần lớn trường hợp các triệu chứng này không nặng.
| Oxaliplatin đơn liệu pháp | Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 |
| Nôn, buồn nôn (% bệnh nhân) | 69 | 12 | 2 |
| Tiêu chảy (% bệnh nhân) | 41 | 4 | < 1 |
| Viêm niêm mạc (% bệnh nhân) | 4 | < 1 | < 1 |
| Bất thường chức năng gan (% bệnh nhân) | 46 | 10 | 2 |
Dự phòng và/hay điều trị các triệu chứng này bằng các liệu pháp chống nôn. Khi dùng oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil (có kèm hay không folinic acid), tần xuất và mức độ nặng của tiêu chảy và viêm niêm mạc gia tăng có ý nghĩa so với khi dùng 5-fluorouracil một mình.
| Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil | 85 mg/m2 mỗi 2 tuần | ||
| Mọi mức độ | Độ 3 | Độ 4 | |
| Nôn/buồn nôn (% bệnh nhân) | 71 | 11 | 1 |
| Tiêu chảy (% bệnh nhân) | 58 | 7 | 3 |
| Viêm niêm mạc | 42 | 7 | 1 |
Mức độ tăng ở độ 1-2 của men gan thường thấy
trong lúc điều trị với oxaliplatin. Trong các nghiên cứu so sánh ngẩu nhiên kết
hợp giữa 5-fluorouracil và folinic acid với sự kết hợp với 5-fluorouracid,
folinic acid và oxaliplatin, tỷ lệ gia tăng men gan ở mức độ 3-4 tương tự nhau ở
hai nhóm
Hệ thần kinh trung ương : độc tính giới hạn theo liều của oxaliplatin là độc tính thần kinh. Độc tính này bao gồm các bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên như loạn cảm và/hay dị cảm đầu chi có kèm hay không cảm giác vọp bẻ, thường khởi phát do lạnh. Các triệu chứng này xuất hiện trên 85% đến 95% bệnh nhân điều trị. Thời gian tồn tại của các triệu chứng này, thường là giảm đi giữa các lần điều trị, gia tăng theo số chu kỳ điều trị. Xuất hiện đau và/hay rối loạn chức năng- phụ thuộc vào thời gian của các triệu chứng -là chỉ định điều chỉnh liều hay thậm chí ngưng thuốc. Các rối loạn chức năng nêu trên bao gồm khó thực hiện các các cử động tinh tế và có thể là hậu quả của giảm cảm giác. Nguy cơ xuất hiện các rối loạn chức năng với liều cộng dồn 800 mg/m2 (nghĩa là 10 chu kỳ) là < 15%. Các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh sẽ cải thiện khi ngưng điều trị trong phần lớn trường hợp. Một hội chứng cấp tính do rối loạn cảm giác vùng hầu họng đã được ghi nhận khi điều trị với oxaliplatin với tỉ lệ 1-2%. Hội chứng này nhìn chung thường xuất hiện trong vòng vài giờ khi khởi đầu điều trị nhất là khi bị lạnh. Hội chứng này biểu hiện bằng cảm giác chủ quan như rối loạn ngôn ngữ, khó thở mà không có bất kỳ bằng chứng khách quan nào về rối loạn hô hấp (thiếu ôxy, co thắt họng, co thắt phế quản). Co thắt hàm, bất thường cảm giác vùng lưỡi có thể xảy ra sau loạn vận ngôn và cảm giác nặng ngực cũng đã được quan sát thấy. Mặc dù các thuốc kháng histamin và thuốc giãn phế quản được sử dụng trong các trường hợp này, các dấu hiệu và triệu chứng trên nhanh chóng hồi phục ngay cả khi không điều trị. Kéo dài thời gian tiêm truyền ở chu kỳ sau sẽ làm giảm tỷ lệ của các hội chứng này. Các triệu chứng khác như mất phản xạ gân cơ và dấu hiệu Lhermittes's cũng được quan sát thấy khi điều trị bằng oxaliplatin.
Phản ứng dị ứng : không thường gặp, đi từ nổi mẩn đến sốc dị ứng đã được mô tả với các dẫn xuất platinium. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng kiểu dị ứng xuất hiện trên 0.5% bệnh nhân điều trị với oxaliplatin.
Độc tính khác : độc tính tai < 1%. Các rối loạn chức năng thận : 3% bệnh nhân điều trị với < 1% bệnh nhân bất thường ở độ 3-4. Qua các nghiên cứu lâm sàng và sau marketing, không thấy rối loạn nhịp thất với oxaliplatin. Khi kết hợp với 5-fluorouracil, sốt ở mức độ vừa nhận thấy trên 36% bệnh nhân. Hơn nữa, có 23% bệnh nhân bị nhiễm trùng ở mức độ 1-2. Sốt do giảm bạch cầu xảy ra < 2% bệnh nhân. Rụng tóc mức độ vừa : 2% bệnh nhân dùng đơn liệu pháp không gia tăng khi kết hợp với 5-fluorouracil so với khi dùng 5-fluorouracil một mình. Giảm thị giác thoáng qua gặp < 0,1% bệnh nhân.
LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG
Thuốc chỉ dùng cho người lớn.
Liều dùng : Liều khuyến cáo của Eloxatine như là liệu pháp hàng đầu là 85 mg/m2 cơ thể đường tĩnh mạch mỗi 2 tuần. Liều dùng nên được điều chỉnh theo độ dung nạp. Phải luôn luôn dùng oxaliplatin trước fluoropyrimidines. Oxaliplatin tiêm truyền tĩnh mạch 2-6 giờ trong 250-500 ml dung dịch glucose 5%. Oxaliplatin chủ yếu được dùng kết hợp với 5-fluorouracil liều cơ bản. Cho một liệu trình điều trị mỗi 2 tuần, phác đồ kết hợp dùng 5-fluorouracil liều nạp và truyền tĩnh mạch liên tục nên được sử dụng.
Đối tượng đặc biệt :
Suy thận : oxaliplatin không được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng (xem "Chống chỉ định"). Trên bệnh nhân suy thận vừa, nên khởi đầu điều trị với liều thông thường. Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ.
Suy gan : oxaliplatin chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng. Người ta không nhận thấy việc gia tăng độc tính do oxaliplatin trên những bệnh có rối loạn chức năng gan qua các xét nghiệm về chức năng gan. Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân có bất thường chức năng gan qua xét nghiệm trong quá trình diễn tiến lâm sàng.
Người già : không thấy tăng độc tính nặng khi dùng oxaliplatin như là đơn liệu pháp hay khi kết hợp với 5-fluorouracil trên những bệnh nhân trên 65 tuổi. Như vậy là không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân già.
Cách dùng : Nên dùng oxaliplatin tiêm truyền tĩnh mạch. Không cần bù nước khi dùng oxaliplatin. Oxaliplatin pha trong 250-500 ml dung dịch glucose 5% tiêm truyền qua đường tĩnh mạch ngoại biên hay tĩnh mạch trung tâm trong 2-6 giờ. Luôn tiêm truyền oxaliplatin trước khi dùng 5-fluorouracil. Khi thuốc bị thoát ra ngoài mạch phải ngưng tiêm truyền ngay tức thì. Oxaliplatin phải được pha loãng trong dung dịch dùng pha loãng trước khi sử dụng.
QUÁ LIỀU
Không có antidote của oxaliplatin. Trong trường hợp quá liều, các tác dụng phụ có thể trầm trọng hơn. Theo dõi các thông số huyết học và điều trị triệu chứng.
BẢO QUẢN
Dung dịch sau khi hòa trộn ổn định về mặt hóa lý trong 48 giờ ở 2-8oC và 30oC. Tuy nhiên về mặt vi sinh, sau khi hòa trộn nên được pha loãng vào dịch truyền để dùng ngay. Nếu chưa được sử dụng ngay thì dung dịch này phải được bảo quản ở 2-8oC không quá 24 giờ. Dung dịch thuốc sau khi đã pha vào chai dịch truyền nên được dùng ngay.
Quan sát kỹ lọ thuốc trước khi dùng. Chỉ khi thấy lọ thuốc trong suốt không có cặn thì mới sử dụng.
