DƯỢC LÝ THỜI KHẰC: MỐI LIÊN HỆ BIỆN CHỨNG GIỮA CHU KỲ SINH HỌC VÀ TÁC DỤNG CỦA THUỐC

DS. NGUYỄN HỮU ĐỨC

Trường ĐHYD TPHCM

Thuốc là sản phẩm được bào chế để có hiệu lực phòng và chữa bệnh. Muốn nâng cao hiệu lực của một thứ thuốc, từ lâu và cho tới nay có hai biện pháp chủ yếu được áp dụng:

? Thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc để tạo ra những dẫn chất mới có tác dụng tốt hơn.

? Chọn con đường đưa thuốc vào cơ thể và bào chế dạng thuốc tối ưu để giảm thiểu tác dụng phụ và gia tăng tác dụng điều trị.

Gần đây, khi phát hiện và xác định vai trò các chu kỳ sinh học trong cơ thể người, đã xuất hiện một biện pháp khác tỏ ra có nhiều triển vọng trong việc nâng cao hiệu lực của thuốc. Đó là biện pháp chọn thời điểm cho thuốc để thuốc có tác dụng tốt nhất. Và đó cũng là nội dung nghiên cứu của một lĩnh vực mới của ngành y dược học: Dược lý thời khắc (Chronopharmacologie).

Trước đây, khi nghiên cứu một hiện tượng sinh học trong cơ thể, người ta thường chú ý nhiều đến tính hệ thống, tìm cách xây dựng cấu trúc không gian của hiện tượng đó. Thí dụ, theo dõi hoạt động bài tiết của các tuyến nội tiết, người ta tìm cách xác định các hiện tượng này xảy ra ở cơ quan nào, mô nào, tế bào nào. Tức là chỉ chú ý giải đáp các câu hỏi: "ở đâu?" và "thế nào?". Nhưng các hiện tượng sinh học xảy ra không phải lúc nào cũng giống nhau. Các trạng thái thể hiện có khi nhanh, khi chậm, khi mạnh, khi yếu, khi đạt đến điểm cực đại, khi đạt đến điểm cực tiểu, và câu hỏi: "bao giờ thì hoạt động mạnh, bao giờ thì yếu?"... không được các nhà nghiên cứu quan tâm lắm. Hiện nay thì người ta đã nhận rõ, những thay đổi trong các hiện tượng sinh học trong cơ thể người xảy ra đều đặn và liên tiếp nhau tạo thành chu kỳ gọi là chu kỳ sinh học. Có chu kỳ sinh học ngắn như nhịp thở, nhịp đập của tim, có chu kỳ sinh học dài hơn như chu kỳ kinh nguyệt của người phụ nữ. Chu kỳ sinh học được nghiên cứu nhiều nhất là chu kỳ ngày đêm gắn liền với chu kỳ ngày đêm của ngoại cảnh, thí dụ như người ta nghiên cứu sự tiết các hormon theo chu kỳ ngày đêm, theo dõi sự bài tiết các chất điện giải qua nước tiểu theo chu kỳ ngày đêm v.v...

Kết quả nghiên cứu các chu kỳ sinh học giúp cho việc xây dựng một cấu trúc mới của cơ thể ngoài cấu trúc không gian, đó là cấu trúc sinh học theo thời gian của cơ thể, trong đó các chu kỳ sinh học liên quan chặt chẽ với nhau tạo thành một thể thống nhất và thể thống nhất này liên quan chặt chẽ với môi trường bên ngoài.

Trạng thái bệnh lý của cơ thể có thể hiểu là sự biểu hiện rối loạn chu kỳ sinh học nào đó đưa đến rối loạn cấu trúc sinh học theo thời gian. Và tác dụng điều trị của thuốc có thể xem là điều chỉnh lại sự rối loạn này.

Ngược lại, chính cấu trúc sinh học theo thời gian cũng ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.

Một thứ thuốc đưa vào cơ thể, hiệu lực của nó tùy thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng chủ yếu là do tính dung nạp của cơ thể đối với thuốc và sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể đưa đến tác dụng.

Về tính dung nạp thuốc (tức là sức chịu đựng của cơ thể đối với thuốc), nếu cơ thể không dung nạp thuốc tốt thì thuốc sẽ có tác dụng xấu, thậm chí có thể gây ngộ độc. Nhiều nghiên cứu cho thấy tính dung nạp thuốc của cơ thể cũng biến đổi theo chu kỳ tương ứng với chu kỳ sinh học trong cơ thể có liên quan. Thí dụ, biết được chu kỳ sinh học của sự tiết adrenalin nội sinh là đạt mức tối đa vào lúc 9 giờ sáng trong ngày, do đó, tiêm thuốc adrenalin, tức đưa thêm adrenalin từ bên ngoài vào, vào thời điểm này hoàn toàn không có lợi. Hay như người ta đã nghiên cứu thấy rằng độc tính của thuốc chống ung thư 5-Fluoruracil nếu tiêm vào buổi sáng sẽ mạnh gấp đôi so với buổi chiều, tức là sự dung nạp thuốc chống ung thư này tốt hơn vào buổi chiều.

Về sự chuyển hóa thuốc, nhiều thuốc nếu được cơ thể chuyển hóa nhanh, tác dụng của thuốc sẽ mạnh nhưng ngắn. Còn chuyển hóa quá chậm, tác dụng sẽ yếu và kéo dài. Không kể có trường hợp chuyển hóa chậm có thể tích lũy lại trong cơ thể gây ngộ độc; qua nghiên cứu người ta nhận thấy sự chuyển hóa thuốc không phải lúc nào cũng giống nhau mà có sự thay đổi theo chu kỳ hằng ngày, lý do là vì sự chuyển hóa thuốc tùy thuộc vào hoạt động của các enzym gọi là enzym chuyển hóa thuốc. Bản thân các enzym hoạt động theo chu kỳ và cả hệ nội tiết có ảnh hưởng nhiều đến việc điều hòa các enzym cũng hoạt động theo chu kỳ.

Như vậy, rõ ràng là tác dụng của thuốc có tùy thuộc vào yếu tố thời gian. Cho thuốc đúng lúc thì tác dụng sẽ tốt nhất. Cho thuốc không đúng lúc không những không làm khỏi bệnh mà có khi có hại vì làm rối loạn thêm cấu trúc sinh học theo thời gian của cơ thể.

Nội dung nghiên cứu chủ yếu của Dược lý thời khắc là xác định thời gian cho thuốc tối ưu cho từng loại thuốc và cả liều thuốc tối ưu dựa trên cấu trúc sinh học theo thời gian của cơ thể. Để xác định thời gian cho thuốc tối ưu, người ta chú ý nhiều đến các chu kỳ sinh học theo chu kỳ ngày đêm và cố gắng làm sáng tỏ cơ chế sinh ra các chu kỳ sinh học này. Có giả thuyết cho rằng chính tuyến tùng (glande pinéale) là cơ quan điều khiển các chu kỳ sinh học. Tuyến này có sự đáp ứng với sự biến thiên ánh sáng do tuần hoàn ngày đêm từ bên ngoài tác động vào. Tín hiệu của bóng tối hoặc ánh sáng từ võng mạc của mắt theo dây thần kinh thị giác về tuyến tùng sẽ kích thích hoặc ức chế tuyến tùng tiết ra các chất điều khiển các chu kỳ sinh học. Trong các chất ấy, melatonin là chất được biết tương đối rõ. Người ta đã chứng minh rằng, ở một số loài vật, melatonin được tuyến tùng tiết ra chủ yếu vào ban đêm. Ánh sáng ban ngày tùy theo cường độ sẽ làm giảm hoặc ngưng sự tổng hợp và tiết ra melatonin.

Khi đưa thuốc vào trong cơ thể, Dược lý thời khắc chú ý đến ba vấn đề lớn:

- Thời động học (chronocinétique): tức là thuốc sẽ được hấp thụ, phân bố, chuyển hóa, thải trừ theo chu kỳ thời gian như thế nào.

- Thời nhận cảm (chronesthésie): tức là sự đáp ứng của hệ thống đích (là nơi thuốc sẽ phát huy tác dụng) đối với thuốc theo chu kỳ thời gian như thế nào.

- Thời năng động (chronesgie): tức là tác dụng của thuốc, kể cả tốt và xấu, theo chu kỳ thời gian như thế nào.

Cho tới nay, có nhiều thuốc được nghiên cứu để chọn thời điểm cho thuốc tối ưu trong ngày. Thí dụ như thuốc loại corticosteroid được dùng trị hen suyễn thì có khuyến cáo là nên dùng vào buổi sáng. Trái lại, thuốc theophyllin thì khuyến cáo nên dùng vào chiều tối. Đặc biệt đối với thuốc trị ung thư là thuốc có độc tính, khai thác hiện tượng cơ thể nhạy cảm với thuốc không đồng đều trong ngày, các nhà khoa học tìm cách nâng cao hiệu quả điều trị mà cơ thể người bệnh vẫn chịu đựng được những thuốc có độc tính cao. Nói cách khác, nếu chọn được thời điểm cho thuốc tối ưu thì có thể giảm được sự độc hại mà không cần phải giảm liều thuốc. Thậm chí, người ta hy vọng rồi đây sẽ còn sử dụng được cả những chất trước đây dùng trị ung thư nhưng sau đó đã phải loại bỏ vì quá độc. Đối với thuốc AZT, một trong số thuốc phổ biến đang được dùng trị bệnh AIDS nhưng lại có nhiều tác dụng nguy hại, các nhà Dược lý thời khắc cũng đang nghiên cứu trong chiều hướng như vậy.