Nhân hai trường hợp tử vong do tiêm kháng sinh loại Ceftriaxone tại BV Đa khoa Tây ninh
Nguyễn Đình Nguyên
Tóm tắt: Sốc phản vệ nguy hiểm đến tính mạng là hiếm gặp đối với kháng sinh Ceftriaxone (Cephalosporin thế hệ 3). Tuy nhiên, sốc phản vệ với Ceftriaxone có thể xảy ra rất nhanh và không thể dự đoán trước được, trên những bệnh nhân dù không có tiền sử tiếp xúc với loại kháng sinh nhóm này và kể cả thử nghiệm phản ứng trên da âm tính. Có nhiều báo cáo trẻ sơ sinh bị sốc phản vệ với Ceftriaxone khi dùng chung với các sản phẩm có chứa calcium như dung dịch Ringer lactate. Cho nên, ngoài những thủ tục thường quy bắt buộc khi sử dụng Ceftriaxone như thử nghiệm phản ứng trên da, ngoài việc không sử dụng Ceftriaxone với các sản phẩm có chứa calcium trong vòng 48 giờ thì cần phải có sẵn bộ cấp cứu sốc phản vệ ngay bên cạnh và cần phải theo dõi chặt chẽ bệnh nhân sau khi dùng thuốc ít nhất là 30 phút.
Trong vòng hai ngày liên tiếp 6-7/11, tại một bệnh viện ở Tây Ninh, có hai bệnh nhân tử vong do sốc phản vệ với thuốc kháng sinh Ceftriaxone [1]. Theo nguồn thông tin đại chúng, hai nạn nhân này được cho dùng thuốc phiên bản (generic) thuộc hai lô thuốc khác nhau, cùa hai công ty khác nhau, đều của Hàn quốc sản xuất. Trước khi tiêm thuốc, hai nạn nhân đều được thử phản ứng (một quy trình bắt buộc cho các thuốc kháng inh nhóm β-lactams, như penicillin và các thế hệ sau của penicillin, cephalosporin), nhưng kết quả âm tính.
Ceftriaxone
Ceftriaxone là một kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ ba, nhóm β-lactams, có khả năng diệt khuẩn mạnh với phổ rộng nên được dùng trong điều trị các loại nhiễm trùng nặng. Giống như các dòng cephalosporin khác cũng như penicillin, Ceftriaxone là một loại có khả năng gây phản ứng quá mẫn (hypersensitivity) và nặng nhất là sốc phản vệ (anaphylaxis) có thể dẫn đến tử vong nhanh chóng. Tuy nhiên tỷ lệ gây sốc phản vệ của Ceftriaxone tương đối hiếm [2, 3].
Sốc phản vệ do Ceftriaxone
Truy cập thông tin, sử dụng công cụ tìm kiếm trên www.Pubmed.gov chúng tôi nhận thấy các báo cáo về các trường hợp tử vong sau sốc phản vệ do dùng Ceftriaxone là lẻ tẻ và không nhiều lắm.
Báo cáo sớm nhất về sốc phản vệ với Ceftriaxone được công bố năm 1992 [3] với 17 trường hợp, nhưng không thấy mô tả rõ về kết cục lâm sàng.
Ceftriaxone, sốc phản vệ lâm sàng nhưng âm tính với thử nghiệm da và xảy ra ngay trong lần tiếp xúc đầu tiên
Trường hợp 1. Sốc phản vệ với Ceftriaxone ngay trong lần sử dụng đầu tiên được mô tả chi tiết và có kiểm chứng bằng thực nghiệm [4] trên một bệnh nhi trai, 3 tuổi. Cháu được chuyển viện với triệu chứng sốt và có biểu hiện ban xuất huyết đốm (petechiae) ở vùng ngực và chi, trước đó đã được điều trị amoxicillin với lý do là nhiễm trùng đường hô hấp trên. Tại thời điểm nhập viện cháu có sốt cao 39,7 độ C, nhịp tim 110 lần/phút, huyết áp đo 110/70mmHg, thời gian tái phân tải mao mạch (capillary refill time) là 4 giây. Sau các thủ tục hồi sức căn bản và cấy máu, cháu được cho dùng Ceftriaxone với liều 100mg/kg tĩnh mạch. Chỉ một phút sau khi sử dụng, ban mề đay nổi khắp người, nhịp tim tăng nhanh 160 lần/phút, huyết áp không đo được, thời gian tái phân tải mao mạch 10 giây. Cấp cứu sốc phản vệ theo quy trình chuẩn. Bệnh nhân hồi phục tuần hoàn sau 15 phút. Sau 12 ngày điều trị, bệnh nhân được xuất viện trong tình trạng lâm sàng ổn định. Một tháng sau, bệnh nhân được cho làm thử nghiệm da với benzylpenicillin và Ceftriaxone với histamine và dung dịch muối đẳng trương nhưng phản ứng âm tính. Một thực nghiệm trong cơ thể được lập lại, chỉ sau 20 giây dùng Ceftriaxone liều 100mg/kg, tình trạng phản ứng toàn thân, nổi mề đay, mạch nhanh, huyết áp tụt. Xét nghiệm tìm kháng thể IgE đặc hiệu với Ceftriaxone không thấy (âm tính). Sau khi tiến hành cấp cứu theo quy trình chống sốc phản vệ, tuần hoàn tái lập.
Trường hợp 2. Sốc phản vệ với Ceftriaxone và tử vong [5], bệnh nhân nam 52 tuổi. Bệnh nhân là một nhân viên cảnh sát, vạm vỡ, cân nặng 91 kg, nhập viện để phẫu thuật điều trị giãn tĩnh mạch hai chi dưới. Bệnh nhân không có tiền sử dị ứng nặng cũng như không có tiền sử dùng penicilline và kháng sinh nhóm cephalosporin trước đó. Đêm trước phẫu thuật, bệnh nhân đã được thử nghiệm da phản ứng Ceftriaxone và có đối chứng với mẫu nước, kết quả âm tính. Ngày hôm sau, trong phòng mổ, sau khi kiểm tra các dấu hiệu sinh tồn bình thường, bệnh nhân được truyền dịch tĩnh mạch với tốc độ chậm, ringer lactate 1 lít có pha 1g Ceftriaxone (tên thương mại Monocef, của hãng Aristo, Ấn độ); sau khi truyền được 200ml dịch, bệnh nhân có cảm giác sưng họng và đau ở chỗ kim truyền dịch. Sau đó bệnh nhân dần khó chịu, mạch ngoại vi khó bắt. Thủ tục cấp cứu sốc phản vệ được tiến hành cấp thời và hồi sức cấp cứu. Tuy nhiên bệnh nhân tử vong sau 48 giờ. Nguyên nhân tử vong được xác định, thông qua giải phẫu bệnh và chụp cộng hưởng từ là thiếu oxy não trầm trọng không hồi phục.
Ceftriaxone, sốc phản vệ ở trẻ sơ sinh khi trộn lẫn với calcium
Sốc phản vệ do Ceftriaxone ở sơ sinh đã được báo cáo từ 2002 [6] và mới đây nhất 2007 trong một trẻ sơ sinh ở Pháp [7]. Tuy nhiên, điểm đáng chú ý nhất là có một số ca trẻ sơ sinh bị sốc phản vệ xảy ra ở Trung quốc vào đầu năm 2007, mà theo cơ quan chủ quản y tế của Trung quốc cho là do sử dụng chung với các sản phẩm có calcium; thông tin này được đăng trên nhật báo Thượng Hải [8, 9]. Thông tin cho biết giới chức trách Y tế trung quốc có ra cảnh báo như vậy về một số bệnh nhi vừa tử vong, thế nhưng giới chức trách y tế không nêu chi tiết về bệnh nhân và có bao nhiêu bệnh nhân tử vong. Tờ báo đại chúng này cũng cho biết thêm rằng rằng thanh tra y tế của Trung quốc đã cảnh báo với nhà sản xuất về việc có cảnh báo trong sản phẩm phải cẩn thận khi sử dụng Ceftriaxone chung với các dung dịch Hartmann hoặc ringer lactate là những dịch có chứa thành phần calcium có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Tuy nhiên, tất cả các thông tin trên đây đều không tìm thấy trong y văn khoa học.
Thế nhưng, sau sự kiện đó cộng với các báo cáo lẻ tẻ khác nhau về sốc phản vệ với Ceftriaxone dùng chung với các sản phẩm có chứa calcium, Công ty dược phẩm Roche từ tháng 5/2007 và sau đó 08/2007 đã cho thông báo đến các tổ chức chuyên môn về thông tin cảnh báo khi sử dụng sản phẩm Ceftriaxone (tên thương mại của Roche là Rocephin) về một số quy định mới khi dùng Ceftriaxone [10, 11] như sau:
- Không nên trộn Ceftriaxone với các sản phẩm có chứa calcium, như dung dịch Ringer hoặc Hartmann hoặc sử dụng cùng với các sản phẩm dinh dưỡng truyền có chứa calcium.
- Không sử dụng Ceftriaxone và các sản phẩm có chứa calcium qua đường tĩnh mạch chung hoặc khác đường truyền trong vòng 48 giờ.
- Cho đến nay cũng chỉ mới có các báo cáo về các trường hợp sốc phản vệ ở trẻ sơ sinh nghi do tương tác giữa Ceftriaxone và calcium, tuy nhiên cũng không thể loại trừ nguy cơ này ở các lứa tuổi khác.
- Cần phải hỏi kỹ tiền sử đã sử dụng sản phẩm có chứa calcium trong vòng 48 giờ qua trước khi dùng Ceftriaxone cho bệnh nhân.
- Chống chỉ định dùng Ceftriaxone (Rocephin) cho trẻ sơ sinh có biểu hiện vàng da tăng bilirubin, đặc biệt ở trẻ sinh non.
Một vài nhận xét
Ceftriaxone là một loại kháng sinh thuộc nhóm β-lactams nên cũng có thể gây ra nhiều phản ứng quá mẫn kể cả nhóm I (sốc phản vệ theo cơ chế tiền mẫn cảm-IgE) và nhóm IV (quá mẫn muộn qua trung gian tế bào lympho T). Tuy nhiên, tính chung thì tần suất phản ứng quá mẫn đối với Ceftriaxone là khoảng 3% [12], thấp hơn và hiếm gặp sốc phản vệ hơn so với penicillin [13]. Cho đến hiện nay, cơ chế sốc phản vệ do Ceftriaxone vẫn chưa được chứng minh và giải thích thoả đáng.
Theo lý thuyết kinh điển, đối với sốc phản vệ thường xảy ra theo cơ chế tiền mẫn cảm- IgE [14]. Có nghĩa là bệnh nhân thường có tiền sử đã từng tiếp xúc với các thuốc có cùng nhóm như penicilline hoặc cephalosporin- như một kháng nguyên (antigen) và trên cơ địa quá mẫn. Cơ thể nhận dạng kháng nguyên đã được tiếp xúc này và có khả năng sản xuất ra kháng thể IgE đặc hiệu. Khi tái sử dụng với Ceftriaxone, có thể phản ứng sản xuất IgE đặc hiệu, kích hoạt chuỗi phản ứng kháng nguyên-kháng thể, phóng xuất ồ ạt histamine và gây nên tình trạng sốc phản vệ lâm sàng.
Tuy nhiên, qua hai trường hợp báo cáo lâm sàng trên đây có điều đặc biệt ghi nhận là đều xảy ra sốc phản vệ sau lần đầu tiên dùng Ceftriaxone và chưa bao giờ có tiền sử tiếp xúc với các loại kháng sinh nhóm này.
Thứ hai, các trường hợp này đều có làm thử nghiệm da, đều không cho thấy có phản ứng quá mẫn với Ceftriaxone.
Thứ ba, ở trường hợp đầu [4], các tác giả còn tái lập lại thử nghiệm, thử nghiệm da vẫn âm tính, nhưng tái diễn sốc phản vệ khi dùng đường tĩnh mạch. Xét nghiệm IgE đặc hiệu với Ceftriaxone không có.
Điều đó cho phép suy luận về một giả thuyết có một cơ chế sốc phản vệ nào đó đối với Ceftriaxone, độc lập với cơ chế sốc phản vệ kinh điển nêu trên. Có thể giả thuyết sốc phản vệ này là loại quá mẫn muộn qua cơ chế lympho T gây độc tế bào (quá mẫn loại IV) theo các tác giả báo cáo trường hợp bệnh nhi đề xuất [4].
Theo các báo cáo không chính thức về các trường hợp sốc phản vệ có thể do tương tác giữa Ceftriaxone với các sản phẩm dược có chứa calcium trên trẻ sơ sinh và lý thú là trong trường hợp lâm sàng 2 [5], bệnh nhân cũng được dùng Ceftriaxone pha trong dung dịch Ringer lactate, một dung dịch chứa calcium. Mặc dù chưa chứng minh được có mối quan hệ nhân quả thực sự giữa tương tác này hay chỉ là ngẫu nhiên, nhưng theo nguyên lý an toàn, công ty Roche đã khuyến cáo lại cách sử dụng sản phẩm Ceftriaxone.
Chúng tôi không có nhận xét gì về hai trường hợp tử vong sau sốc phản vệ do dùng Ceftriaxone ở Việt nam vừa qua vì không có thông tin.
Sốc phản vệ do Ceftriaxone gần như không dự đoán được. Cho nên, ngoài những thủ tục thường quy bắt buộc khi sử dụng Ceftriaxone như thử nghiệm phản ứng trên da, thì cần phải có sẵn bộ cấp cứu sốc phản vệ ngay bên cạnh khi tiêm thuốc cho bệnh nhân và cần phải theo dõi chặt chẽ bệnh nhân sau khi dùng thuốc ít nhất là 30 phút. Không sử dụng Ceftriaxone với các sản phẩm có chứa calcium trong vòng 48 giờ và không dùng Ceftriaxone cho trẻ sơ sinh có vàng da do tăng bilirubin và trẻ sinh non theo khuyến cáo mới đây của hãng bào chế.
24/11/2007
Nguyễn Đình Nguyên
Tài liệu tham khảo
1. Báo Nhân dân (24-11-2007) Hai trường hợp tử vong
sau khi tiêm thuốc kháng sinh Ceftriaxone.
http://www.nhandan.com.vn
2. Kelkar PS, Li, JT (2001) Cephalosporin allergy. N Engl J Med 345:804-809.
3. Lin RY (1992) A perspective on penicillin allergy. Arch Intern Med 152:930-937.
4. Ernst MR, van Dijken, PJ, Kabel, PJ, Draaisma, JM (2002) Anaphylaxis after first exposure to Ceftriaxone. Acta Paediatr 91:355-356.
5. Prashant K, Girdhar, KK, Khera, G (2005) Life claiming anaphylaxis to intravenous Ceftriaxone after negative skin test. http://www.theiaforum.org, accessed 23/11/2007. The Indian Anaesthetists' Forum.
6. Baumgartner-Bonnevay C, Choquet-Kastylevsky, G, Putet, G, Bleyzac, N, Vial, T, Descotes, J (2002) [Anaphylactic shock associated with Ceftriaxone therapy in a newborn]. Arch Pediatr 9:1050-1052.
7. Belliard CR, Sibille, G (2007) [Anaphylactoid shock or precipitation of calcium-Ceftriaxone in a premature newborn. A case report]. Arch Pediatr 14:199-200.
8. Wang W (26-02-2007) Mixture of drugs can be killer.
http://www.shanghaidaily.com
20070226/article_307150.htm
9. Kuanwei Z, Wang, W (27-02-2007) Infants Die from Drug
Mixture.
http://www.shanghaidaily.com
20070227/article_307256.htm
10. Roche (2007) Important clarification of prescribing
information.
http://www.rocheusa.com
11. FDA (2007) Information for Healthcare Professionals
Ceftriaxone (marketed at Rocephin).
http://www.fda.gov/cder/drug
12. Moskovitz BL (1984) Clinical adverse effects during Ceftriaxone therapy. Am J Med 77:84-88.
13. Anne S, Reisman, RE (1995) Risk of administering cephalosporin antibiotics to patients with histories of penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 74:167-170.
14. Wyatt R (1996) Anaphylaxis. How to recognize, treat and prevent potentially fatal attacks. Postgrad Med 100:87-90, 96-89.
