Câu chuyện y học: Leptin và béo phì
Nguyễn Văn Tuấn
Một trong những khám phá khoa học quan trọng nhất liên quan đến béo phì trong thế kỉ 20 là vai trò của kích thích tố có tên leptin. Leptin được tiết ra từ các tế bào béo (fat cells). Nếu cơ thể thiếu leptin, bộ não tưởng rằng cơ thể đang đói và ra “lệnh” ăn uống thêm, gây nên tình trạng béo phì. Do đó, điều trị béo phì bằng leptin có thời được xem là một chìa khóa để chinh phục nạn béo phì đang trở nên cực kì phổ biến trong xã hội, nhất là tại các nước Âu Mĩ. Nhưng kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy những hi vọng vào leptin chỉ là hi vọng hão huyền …
Tuy nhiên, nhiều người – ngay cả trong giới y khoa – vẫn còn lẫn lộn mối liên hệ giữa leptin và béo phì, vì những thông tin trên mặt báo đại chúng thường thiếu tính hệ thống, thậm chí giật gân. Bài viết ngắn này sẽ thuật lại câu chuyện xung quang việc khám phá ra leptin và hi vọng kích thích bạn đọc trẻ đang dấn thân vào con đường nghiên cứu khoa học có được một bài học hay một vài kinh nghiệm có ích.
Chuột ob
Câu chuyện leptin bắt đầu từ Phòng thí nghiệm Jackson (Jackson Laboratory), một trong những trung tâm nghiên cứu nổi tiếng trên thế giới, tọa lạc tại thành phố Bar Harbor, bang Maine (Mĩ). Phòng thí nghiệm Jackson là nơi sản xuất và nuôi dưỡng hàng chục ngàn chuột chuyên dùng cho thí nghiệm. Những chuột này được lai giống thành 2,500 giống chuột khác nhau. Các nhà nghiên cứu trên thế giới muốn nghiên cứu bất cứ bệnh gì đều có thể đặt đơn đặt hàng tại đây để mua chuột về làm thí nghiệm (với một cái giá không rẻ chút nào). Thí nghiệm trên chuột là một mô hình nghiên cứu rất phổ biến và có ích trong y sinh học, bởi vì chuột và con người khá giống nhau về cấu trúc di gen; một phát hiện mới trên chuột có thể từng bước đem vào ứng dụng trên con người.
Đầu thập niên 1950s các nhà nghiên cứu tại đây chú ý đến một con chuột có một cá tính rất đặc biệt: Nó có nhiều lông lá hơn, và béo nhất so với tất cả chuột khác trong chuồng. Suốt ngày chú chuột cá biệt này chỉ thu mình trong một góc chuồng, và hoạt động duy nhất của nó là … ăn. Ngoài ăn ra nó không làm gì khác. Có người ví von nói chú chuột này được sinh ra chỉ để ăn, chứ chẳng làm gì khác. Ban đầu, các nhà nghiên cứu nghi rằng nó có mang; nhưng khi khám kĩ thì con chuột này là giống đực. Họ đặt tên cho chú chuột này là obese (phì), và sau này viết tắt là ob. (Chữ Anh obese xuất phát từ tiếng Latin, obesus, có nghĩa là ăn hết.
Béo phì và di truyền
Trong cùng thời gian đó, một nhà khoa học người Anh tên Gordon Kennedy tiến hành một loạt thí nghiệm cho thấy các tế bào béo (fat cells) tự chúng có khả năng chi phối đến thói quen ăn uống của loài bọ gặm nhấm (như chuột chẳng hạn). Ông suy luận rằng có một số gen kiểm soát hoạt động của các tế bào béo, và vì thế, béo phì có thể do gen quyết định một phần. Lúc ông cho công bố công trình nghiên cứu này trên một tập san khoa học, giới khoa học tỏ vẻ rất nghi ngờ, bởi vì suy nghĩ “chính thống” thuở đó cho rằng béo phì chủ yếu do các yếu tố tâm lí và môi trường chi phối, chứ các yếu tố di truyền hay gen chẳng có vai trò gì đáng kể.
Nhưng một nghiên cứu trong thập niên 1970s bắt đầu làm cho cán cân nghiên cứu về di truyền trong béo phì trở nên cân bằng hơn. Các nhà nghiên cứu tại Đại học Rockefeller (New York) tiến hành một nghiên cứu trên những người sinh đôi. Họ tìm khoảng 200 cặp sinh đôi, và họ tính chỉ số béo phì body mass index (BMI) bằng cách lấy trọng lượng chia cho chiều cao bình phương. Người có BMI cao cũng có nghĩa là có tỉ lệ chất béo cao; và ngược lại, người có chỉ số BMI thấp cũng có nghĩa là tỉ lệ chất béo trong cơ thể thấp [1].
Chúng ta biết rằng có hai dạng sinh đôi: những anh em sinh đôi dạng MZ (tức monozygotic twins) là những cặp mà gen của họ giống nhau 100%; và những anh em sinh đôi dạng DZ (dizygotic twins) là những cặp sinh đôi mà gen của họ chỉ giống nhau 50%. (Cần phải mở ngoặc ở đây để nói thêm rằng trong anh em cùng cha mẹ, số gen giống nhau cũng 50%). Thành ra, nếu béo phì (hay BMI) thực sự do gen chi phối thì mức độ khác biệt BMI trong những cặp sinh đôi MZ sẽ thấp hơn mức độ khác biệt BMI trong những cặp sinh đôi DZ. Nói theo ngôn ngữ thống kê, nếu BMI do các yếu tố di truyền quyết định, thì hệ số tương quan (correlation coefficient) trong những cặp sinh đôi có cùng gen (MZ) phải cao hơn khoảng 2 lần trong cặp sinh đôi chia xẻ 50% gen (DZ) [2].
Và, kết quả như giả thuyết đặt ra: hệ số độ tương quan của BMI trong những cặp sinh đôi MZ khoảng 0.70, gần gấp hai lần so với những cặp sinh đôi DZ mà hệ số tương quan chỉ 0.37. Các nhà nghiên cứu còn ước tính rằng gen có thể quyết định khoảng 60-70% những khác biệt về BMI trong con người.
Gen ob (hay Lepob) và leptin
Nhưng trong mỗi tế bào có cả 30.000 đến 40.000 gen; vì thế, vấn đề được đặt ra tiếp theo là: gen nào có liên quan đến béo phì? Tìm vài gen trong một quần thể 40.000 gen chẳng khác nào “mò kim đáy biển” vậy. Công việc này cũng giống như đi tìm nhà của người quen, mà chúng ta chỉ biết “địa chỉ nhà bác ấy ở đâu đó bên Việt Nam”. Một công việc cực kì khó khăn và đầy thử thách. Ấy thế mà sau 6 năm trời miệt mài theo đuổi, các nhà nghiên cứu tìm ra 4 gen.
Sau khi tìm ra gen, nghiên cứu kế tiếp là phải xác định các gen này sản xuất protein gì. Cuối cùng, họ tìm ra một phân tử (molecule) có chức năng chuyên sản xuất chất béo, và quá trình sản xuất này do một gen điều khiển. Họ đặt tên cho gen này là gen ob để nhớ đến chú chuột ob tại Phòng thí nghiệm Jackson như đề cập phần trên. Roger Guillemin, Nhà sinh học từng chiếm giải Nobel, đề nghị các nhà nghiên cứu Rockefeller là trong thực tế, gen này nên đặt tên lepto (từ tiếng Hi Lạp Leptos có nghĩa là gầy hay mong manh). Ngày nay, giới khoa học đồng ý đặt tên gen này là Lepob (chữ Lep lũy thừa ob), và phân tử do leptoob sản xuất được gọi là leptin. Danh từ leptin có mặt trong trường khoa học từ đó [3].
Nghiên cứu thêm về leptin cho thấy trong thực tế nó là một loại hormone – kích thích tố. Kích thích tố leptin được sản xuất trong nhiều loại tế bào, nhưng chủ yếu là trong các tế bào béo (fat cells). Các nhà nghiên cứu Đại học Rockefeller khám phá rằng những chuột thiếu leptin là những chuột rất phì. Sau khi được các tế bào béo tiết ra, leptin di chuyển theo đường máu đến bộ não và trú ngụ trong vùng não có tên là hypothalamus. Nhiệm vụ của leptin là giao chuyển tín hiệu (hay hiệu lệnh) của gen ob báo cho não biết là cơ thể đã no rồi, đừng ăn uống thêm nữa. Thành ra, khi chuột không có leptin (và não không nhận được tín hiệu), não tưởng rằng cơ thể vẫn còn đói nên ra lệnh cho cơ thể ăn uống tiếp. Trường hợp chú chuột ob đề cập phần trên là trường hợp thiếu leptin.
Khi những chú chuột béo phì được tiêm leptin chúng trở nên mảnh dẻ và bình thường. Ngay cả chuột có trọng lượng bình thường khi được tiêm leptin, chúng cũng mất cân. Vì thế, leptin được xem là một kích thích tố chống béo phì.
Kể từ đó người ta đặt niềm hi vọng vào leptin như là một “thần dược” có thể cứu lấy nhân loại thoát khỏi cơn đại nạn béo phì. Nắm lấy thời cơ, các nhà nghiên cứu Đại học Rockefeller bèn đăng kí bản quyền (patent). Công ti công nghệ sinh học Amgen thấy có thể làm ra tiền với leptin, họ bỏ ra 20 triệu Mĩ kim để mua bản quyền sản xuất leptin. Có lẽ đây là giá bản quyền cao nhất trong lịch sử nghiên cứu khoa học [4].
Hai trường hợp chị em họ cá biệt
Nhưng những phát hiện và hiệu quả của leptin vừa trình bày chỉ trên chuột mà thôi, và chuột thì không thể có thị trường cho leptin; cho nên bước kế tiếp là nghiên cứu trên con người. Câu chuyện leptin và béo phì trong con người bắt đầu từ hai trường hợp rất đặc biệt xảy ra tại Anh vào năm 1998. Các nhà nghiên cứu béo phì thuộc Đại học Cambridge (Anh) được mời khám bệnh cho hai chị em họ (một gái, một trai) người gốc Pakistan nhưng sinh sống tại Anh. Hai chị em này lớn lên trong một đại gia tộc, mà trong đó bà con lấy nhau rất nhiều. Nói cách khác, gen của đại gia tộc này được bảo tồn rất cao.
Người chị lúc đó 8 tuổi, cân nặng 86 kg; và người em trai tuy mới 2 tuổi nhưng cân nặng gần 30 kg. Cả hai chị em đi đứng rất khó. Cả hai chị em có triệu chứng háu ăn (hyperphagia), tức họ rất ham ăn uống bất cứ lúc nào và bất cứ ở đâu. Nếu không cho họ ăn uống, họ sẽ rất giận dữ và gây náo loạn cả nhà. Cha mẹ hai em cho rằng vì ăn nhiều quá nên hai em trở nên béo phì; họ không nghĩ đó là một “bệnh”. Họ cũng không nghĩ thói háu ăn là do gen mà ra.
Khi đo huyết áp thì kết quả bình thường. Các chỉ số sinh hóa khác cũng bình thường. Chiều cao của hai em cũng bình thường. Bởi vì leptin được sản xuất trong các tế bào béo, cho nên các nhà nghiên cứu suy luận rằng vì hai em có trọng lượng quá cao (chất béo nhiều) nên lượng leptin trong máu chắc cũng sẽ rất cao.
Nhưng khi thử máu hai em thì các nhà nghiên cứu mới phát hiện một kết quả hết sức bất ngờ: Cả hai em đều không có leptin trong máu!
Qua kết quả bất ngờ trên, các nhà nghiên cứu suy luận rằng gen sản xuất leptin trong cơ thể hai em có “vấn đề”, hay có đột biến (mutation). Khi so sánh chuỗi DNA trong gen ob của hai em và chuỗi DNA trong gen ob bình thường, các nhà nghiên cứu phát hiện rằng một mảng DNA khá lớn trong gen ob của hai em bị mất, hay nói theo ngôn ngữ di truyền học là bị đột biến [5].
Giải pháp điều trị, do đó, là làm cho gen của hai em bình thường lại, tức là di truyền trị liệu (genetic therapy). Nhưng đây là một việc làm rất khó, cho nên các nhà nghiên cứu quyết định một phương án dễ hơn: tiêm leptin.
Nhưng vì chữa trị béo phì bằng cách tiêm leptin chưa bao giờ được tiến hành trên con người, cho nên Ủy ban y đức Đại học Cambridge chỉ cho phép điều trị thử (trial treatment) trên một em mà thôi. Các nhà nghiên cứu chọn người chị để điều trị trước. Chỉ trong vòng 2 tuần tiêm leptin, em bắt đầu xuống cân, và quan trọng hơn là không thèm ăn như trước đây nữa. Sau 12 tháng tiêm leptin, kết quả thật bất ngờ, ngoài sự kì vọng của những người lạc quan nhất (xem bảng tóm tắt dưới đây).
Tóm lược những thay đổi quan trọng của một trường hợp béo phì được điều trị bằng leptin trên một em bé gái béo phì gốc người Pakistan tại Anh
|
| Lúc bắt đầu điều trị (cuối năm 1998) | Sau 12 tháng điều trị bằng leptin |
| Tuổi | 9 tuổi | 10 tuổi |
| Chiều cao | 140 cm | 143 cm |
| Trọng lượng | 94,4 kg | 78 kg |
| (Lượng chất béo) | (56 kg) | (40 kg) |
Lúc khởi đầu điều trị (lúc đó em đã 9 tuổi) trọng lượng của em là 94,4 kg; sau 12 tháng trọng lượng giảm xuống còn 78 kg. Tính trung bình em giảm 1,3 kg mỗi tháng. Lúc mới điều trị trong cơ thể em có đến 56 kg chất béo (tức 59% trọng lượng), sau 12 tháng điều trị em mất gần 16 kg chất béo [6]. Nói cách khác, leptin làm giảm lượng chất béo trong cơ thể, nhưng không thay đổi xương và phần nạc trong cơ thể (xem bảng tóm tắt sau đây).
Nhưng con người phức tạp hơn nhiều!
Sau khi thành công với trường hợp thứ nhất, các nhà nghiên cứu xin phép Ủy ban Y đức và được chấp nhận cho điều trị người em họ 2 tuổi và kết quả cũng rất khả quan. Tin tức điều trị béo phì thành công này làm chấn động dư luận y học thế giới. Ai cũng nghĩ là các nhà nghiên cứu Anh đã khám phá một chìa khóa trị liệu cho tình trạng béo phì. Có người lạc quan tin rằng béo phì sẽ bị y học hiện đại chinh phục như bệnh lao từng bị khống chế trước đây.
Nhưng thực tế không đơn giản như thế. Thật vậy, hai trường hợp cá biệt trên (mà sau này y khoa gọi là thiếu leptin bẩm sinh, congenital leptin deficiency) rất hiếm trong dân chúng. Chưa ai biết có tỉ lệ thiếu leptin bẩm sinh trong dân số là bao nhiêu, nhưng các chuyên gia ước đoán dưới 0.1 phần trăm.
Trong đại đa số những người béo phì, nguyên nhân chính không phải do thiếu leptin. Rất nhiều nghiên cứu trên con người cho thấy người có tỉ lệ chất béo trong cơ thể càng cao thì leptin trong máu càng cao. Hệ số tương quan giữa lượng leptin trong máu và lượng chất béo (fat mass) thường dao động giữa 0.6 đến 0.8 [7].
Đến đây thì vấn đề trở nên phức tạp. Các trường hợp cá biệt vừa trình bày trên cho thấy thiếu leptin dẫn đến béo phì; nhưng trong phần đông dân số, càng béo phì càng có nhiều leptin! Tại sao lại có tình trạng mâu thuẫn này?
Qua hàng trăm nghiên cứu tiếp theo về vai trò của leptin, chúng ta có nhiều thông tin hữu ích về vai trò của kích thích tố kì diệu này. Xin nhắc lại: lep tin mang tín hiệu đến não để nói cho não biết “đã no rồi”, và não ra lệnh cho cơ thể không ăn uống thêm nữa. Nhưng nếu mọi việc xảy ra như trên thì không có vấn đề gì đáng nói. Vấn đề ở đây mà ngày nay qua nghiên cứu chúng ta biết rằng các tín hiệu của leptin có khi bị nhiễu, thậm chí mất tín hiệu. Khi não không nhận được tín hiệu từ leptin, não ra lệnh cho cơ thể ăn tiếp và gây nên tình trạng béo phì. Cái khó khăn là không ai biết tín hiệu leptin lúc nào bị nhiễu và lúc nào là không bị nhiễu.
Ngoài ra, rất có thể cơ thể chúng ta cần một liều lượng leptin nào đó để duy trì một lượng béo cần thiết (cơ thể cần chất béo để vận hành); khi leptin quá thấp hơn hay quá cao so với liều lượng lí tưởng này đều có thể gây ra béo phì. Nhưng không ai biết được cái liều lượng lí tưởng này, nếu thực sự nó hiện hữu.
Thành ra, thành công của các nhà nghiên cứu thuộc Đại học Rockefeller và Cambridge tuy rất ngoạn mục nhưng chẳng giải quyết được vấn đề béo phì cho một quần thể lớn. Những bản tin giật gân, những tuyên bố hồ hởi, những tiên đoán lạc quan ban đầu đều bị thời gian chứng minh là sai, quá hấp tấp, và chỉ là hoang tưởng. Cho đến nay, chúng ta vẫn chưa hiểu nhiều về nguyên nhân béo phì trong phần đông con người. Cái “nguyên nhân” mà chúng ta chỉ có thể nói [chung chung] là “béo phì là hệ quả của nhiều yếu tố di truyền, môi trường, và tâm lí”, nhưng không ai biết cái nào là quan trọng và quan trọng cỡ nào.
Bài học leptin
Qua thành công ngoạn mục này, nghiên cứu béo phì trở thành một đề tài khoa học nóng, một cục nam châm thu hút nhiều nhà khoa học trẻ tuổi tài ba nhất và tham vọng nhất dấn thân vào nghiên cứu. Lí do đơn giản là vì béo phì là một thị trường thuốc khổng lồ, chỉ một khám phá nhỏ cũng có thể đưa nhà khoa học lên đài danh vọng và giàu có trong chốc lát. Nghiên cứu béo phì là một mỏ vàng để các nhà khoa học khai thác. Dù công cuộc chinh phục béo phì vẫn chưa đến đâu, nhưng các nhà khoa học trên thế giới vẫn chưa đầu hàng.
Chúng ta có thể rút ra một số bài học quan trọng chung quanh việc phát hiện và phát triển leptin. Thứ nhất, muốn nhanh chóng thành công trong khám phá khoa học, nhất là y học, đối tượng nghiên cứu cần phải là những trường hợp đặc biệt, như trường hợp hai chị em họ đề cập trên, hay những trường hợp sinh đôi mà một người bình thường và một người đặc biệt. Những trường hợp như thế rất có khả năng cung cấp cho chúng ta những manh mối quan trọng và thích hợp.
Khoa học đương nhiên là dựa vào sự thật (facts), nhưng sự thật phải được quan sát hay thu thập bằng những phương pháp khách quan. Điều quan trọng và cần thiết trong khoa học là không chỉ sự thật, mà là sự thật có liên quan đến vấn đề đang được điều tra. Trong câu chuyện về leptin và béo phì, sự thật là những trường hợp (chuột và người) béo phì và đó chính là những trường hợp không chỉ cần thiết nhưng còn có liên quan đến việc nghiên cứu béo phì, bởi vì nếu là những người – chẳng hạn như – có nhiều tóc thì chắc chẳng dẫn đến khám phá gì mới cho béo phì.
Thứ hai, việc ứng dụng những khám phá từ những trường hợp đặc biệt thường rất hạn chế. Những bệnh khá phổ biến như béo phì, loãng xương, viêm khớp xương, bệnh tim mạch, v.v… thường là hệ quả của một loạt bất bình thường từ gen và môi trường. Nhưng gen và môi trường thường tương tác với nhau; vì thế một khám phá gen hay một khám phá kích thích tố riêng biệt không bao giờ là câu giải đáp cho một số đông mà chỉ giới hạn trong một số nhỏ bệnh nhân mà thôi.
Gần đây, có một trường phái mới mà những người theo thuyết này tự gọi là Y học tiến hóa (Evolutionary Medicine) cho rằng tình trạng béo phì ngày nay là hệ quả của sự mất tương đồng giữa tiến hóa gen trong con người và môi trường sống. Thuyết y học tiến hóa giải thích rằng chúng ta vẫn còn mang trong người những gen từ cấu trúc cho môi trường săn bắt và hái lượm (môi trường mà tổ tiên chúng ta phải lao động rất cực nhọc để có miếng ăn), nhưng nay lại sống trong môi trường thụ động (như ít đi bộ, không phải săn bắt thú vật như ngày xưa), và cơ thể chưa tiến hóa kịp để thích nghi với môi trường mới; do đó, chúng ta trở nên béo phì. Đây là một thuyết rất thú vị và đáng chú ý, nhưng người viết sẽ trở lại trong một bài viết khác.
Thứ ba, cần phải kiên nhẫn theo đuổi một ý tưởng nghiên cứu tới cùng. Trong trường hợp câu chuyện leptin, các nhà nghiên cứu bỏ ra 6 năm trời lần dò, truy tìm những gen liên hệ đến béo phì. Một khi tìm ra gen, họ bỏ thêm hàng chục năm nữa để tìm hiểu sản phẩm của các gen (gene products) và phát triển thành thuốc để chữa bệnh béo phì. Thành công trong nghiên cứu khoa học ít khi nào đến với chúng ta một sớm một chiều.
Nói tóm lại, khám phá leptin dù không đem đến cho con người một viên thuốc thần diệu nào, nhưng nó làm cho chúng ta phải suy nghĩ lại vai trò của gen và tâm lí trong vấn đề thèm ăn, nó giải thích tại sao một số người dù với bất cứ biện pháp giảm cân nào cũng chỉ đem đến thất bại. Đối với khoa học, khám phá leptin mở ra một kỉ nguyên mới cho nghiên cứu về béo phì và đem đến cho y học một luồng sinh khí mới.
Tài liệu tham khảo và đọc thêm:
[1] Xin xem bài bình luận “Tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì cho người Việt” của Nguyễn Văn Tuấn, đăng trên www.ykhoa.net.
[2] Về nghiên cứu những cặp sinh đôi và béo phì, xin xem bài báo của tôi trong: Nguyen TV, et al. Bone mass, lean mass and fat mass: same genes or same environments. American Journal of Epidemiology 1998; 147:3-16.
[3] Zhang Y, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372:425-32; và bài đính chính đăng trên Nature 1995; 374:479.
[4] Về câu chuyện mua bán bản quyền gen lepto, có thể đọc Chương 3 trong cuốn “The Hungry Gene: The Science of Fat and the Future of Thin”, của tác giả Ellen Ruppel Shell. Nhà xuất bản Atlantic (Mĩ).
[5] Montague CT, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early onset obesity in humans. Nature 1997; 387:903-908.
[6] Farooqi S, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. New England Journal of Medicine 1999; 341:879-884.
[7] Về vai trò của leptin và mối liên hệ giữa leptin với lượng béo trong cơ thể, xin xem loạt bài đặc biệt về leptin trong Tập san Nutrition Review, số tháng 10 năm 2002.
