Trả lời những câu hỏi liên quan đến loãng xương
Nguyễn Văn Tuấn, Nguyễn Đình Nguyên
Ngày 3/8/07 một cuộc hội thảo khoa học với chủ đề “Ứng dụng y học thực chứng vào việc chẩn đoán và điều trị loãng xương” được MSD tổ chức tại Khách sạn Windsor (Thành phố Hồ Chí Minh) với hơn 200 đồng nghiệp tham dự. Chúng tôi (NVT và NĐN) đã trình bày bốn bài nói chuyện liên quan đến hệ quả của gãy xương, các phương pháp chẩn đoán gãy xương đốt sống, tầm soát loãng xương, và lựa chọn trong điều trị. Tuy chúng tôi đã trả lời nhiều câu hỏi trong hội thảo, nhưng rất tiếc vì thời gian có hạn, nên một số câu hỏi chưa được trả lời. Đến giờ cuối, chúng tôi có hứa rằng sẽ tiếp tục trả lời, và hôm nay chúng tôi muốn mượn diễn đàn ykhoa.net này để thực hiện lời hứa đó bằng cách trả lời những câu hỏi còn lại đã được chuyển cho chúng tôi qua giấy. Chúng tôi sẽ gom các câu hỏi theo chủ đề như sau:
Các câu hỏi về yếu tố nguy cơ
Hỏi: Có công trình nghiên cứu về tập luyện nào làm giảm loãng xương (có số liệu cụ thể không)?
Có khá nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả (hay thiếu hiệu quả) của tập luyện thể dục và thể thao đến sức khỏe của xương. Các nghiên cứu này thường dựa vào mô hình nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled clinical trial hay RCT) và kết quả thường thiếu tính nhất quán. Do đó đã có vài nhóm thực hiện những phân tích tổng hợp từ những nghiên cứu này để đi đến một kết luận chính xác và đáng tin cậy hơn. Đã có ít nhất 2 công trình phân tích tổng hợp [1,2], và kết quả cho thấy tập thể dục có hiệu quả ngăn ngừa tình trạng mất xương (bone loss), nhưng hiệu quả tương đối khiêm tốn, với hệ số ảnh hưởng (effect size) khoảng 0,87 [1]. Phân tích 18 nghiên cứu về tác dụng của tập thể dục và vận động cơ thể từ 1966 đến 1996 cho thấy hiệu quả chống mất xương thường thấy ở xương cột sống (lumbar spine), nhưng không thấy ở cổ xương đùi hay xương tay [1]. Một phân tích khác về tác dụng của tập thể dục đến xương cho thấy mức độ mất xương sau thời kì mãn kinh ở nhóm phụ nữ tập thể dục thấp hơn nhóm không tập thể dục khoảng 1%, tức rất khiêm tốn [2]. Tuy nhiên, chất lượng của những nghiên cứu về mối liên hệ giữa tập thể dục và loãng xương còn thấp, và có thể nói rằng bằng chứng về mối liên hệ này vẫn cần phải nghiên cứu thêm.
Hỏi: Uống sữa và phơi nắng mỗi ngày và ăn thức ăn nhiều cua sò … có phòng ngừa loãng xương không?
Chúng tôi có làm một nghiên cứu ở Thái Lan so sánh độ phơi nắng giữa các nông dân và nội trợ (tức hay ở trong nhà), nhưng không phát hiện mối liên hệ giữa phơi nắng và mật độ xương. Có ý kiến cho rằng (hay có người tin rằng) ăn nhiều thực phẩm như cua, sò, ốc, v.v… có thể phòng ngừa loãng xương, nhưng bằng chứng thì còn hạn chế. Mới đây, có một nghiên cứu từ Trung Quốc [3] trên 5848 đàn ông và 6207 phụ nữ tuổi từ 26 đến 64 cho thấy những người ăn hơn 250 mg thực phẩm hải sản hay hơn 250 mg trái cây mỗi tuần có mật độ xương cao hơn trung bình. Như vậy, hải sản và trái cây có thể đem lại lợi ích cho xương.
Tuy nhiên, cần phải lưu ý rằng không phải ai ăn nhiều thực phẩm giàu chất calcium đều có ích, bởi vì độ hấp thu calcium (calcium absorption) rất khác nhau giữa các cá nhân; một người có thể ăn nhiều calcium nhưng vì độ hấp thu calcium kém thì cũng không có hiệu quả phòng chống loãng xương.
Hỏi: Xin giải thích rõ hơn về “tiền sử gãy xương” do tai nạn hay tự phát. Nếu gãy xương do tai nạn thì có xem là yếu tố nguy cơ không?
Khi nói đến “tiền sử gãy xương”, tôi muốn nói đến tiền căn gãy xương (không phải do tai nạn xe cộ hay chấn thương) sau mãn kinh. Gãy xương do tai nạn xe cộ hay chấn thương (trauma) không được xem là gãy xương do loãng xương, nhưng có thể là một yếu tố nguy cơ gãy xương lần thứ hai. Gần đây có hai nghiên cứu ở những đối tượng bị gãy xương do tai nạn xe cộ gây ra cho thấy các đối tượng này có mật độ xương thấp hơn trung bình. Nói cách khác, gãy xương do chấn thương cũng có thể là do loãng xương gây ra!
Hỏi: Xin hỏi chiều cao có ảnh hưởng đến mật độ xương không?
Đây là một câu hỏi mà tôi thường hay được hỏi, và câu trả lời ngắn gọn là: chiều cao có liên quan (tôi không sử dụng cụm từ “ảnh hưởng”) đến mật độ xương, nhưng mối liên hệ này thường hay thấy ở người trẻ tuổi và cũng rất khiêm tốn. Ở người cao tuổi mối liên hệ giữa chiều cao và mật độ xương không đáng kể so với trọng lượng cơ thể. Để minh họa cho ý này, tôi sẽ lấy một ví dụ nghiên cứu ở phụ nữ người Thái Lan như sau. Mật độ xương ở cổ xương đùi (femoral neck BMD) được đo trên 300 phụ nữ tuổi từ 38 đến 85. Mối liên hệ giữa mật độ xương và chiều cao (height) và cân nặng (weight) có thể xem qua biểu đồ 1 dưới đây:
|
Biểu đồ 1. Mối liên hệ giữa mật độ xương (MĐX) ở cổ xương đùi và chiều cao (biểu đồ bên trái) và trọng lượng cơ thể (biểu đồ bên phải) ở 300 phụ nữ Thái Lan. Hệ số tương quan giữa MĐX và chiều cao là 0.23, và giữa MĐX và trọng lượng là 0.41. |
Như có thể thấy rõ ràng qua hai biểu đồ trên, mối liên hệ giữa chiều cao và MĐX không nhất quán bằng mối liên hệ giữa trọng lượng cơ thể và MĐX. Đó chính là lí do tại sao phần lớn các nghiên cứu về loãng xương hay quan tâm đến trọng lượng chứ không phải chiều cao.
Thế còn giữa chỉ số tỉ trọng cơ thể (body mass index hay BMI) và MĐX? Một cách “trung hòa” chiều cao và trọng lượng là tính BMI, và tìm mối tương quan giữa BMI và MĐX. Nói chung, mối tương quan giữa BMI và MĐX cũng không cao bằng mối tương quan giữa trọng lượng và MĐX. Trong nghiên cứu vừa đề cập trên, hệ số tương quan giữa BMI và MĐX là 0.34 (biểu đồ 2).
Các câu hỏi về chẩn đoán
Hỏi: X quang thông thường sử dụng để chẩn đoán loãng xương. Độ tin cậy bao nhiêu? Lúc đó có cần điều trị loãng xương chưa?
Hiện nay, X quang không phải là phương pháp chuẩn để chẩn đoán loãng xương. Đo mật độ xương bằng máy DXA mới là phương pháp chuẩn để chẩn đoán loãng xương. Nhiều khi bệnh nhân được chẩn đoán loãng xương bằng DXA nhưng không phát hiện qua X quang. Tuy nhiên, X quang có thể cung cấp thêm thông tin về thoái hóa cột sống và gãy xương đốt sống. Có thể xem chương “Chẩn Đoán Gãy Xương Đốt Sống” (trong cuốn “Loãng xương: nguyên nhân, chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa”, Nhà xuất bản Y học 2007) do chúng tôi biên soạn để biết thêm chi tiết.
Hỏi: Bệnh viện tôi dùng máy đo mật độ xương DXA vị trí cổ tay để chẩn đoán loãng xương. Xin hỏi có nên đo vị trí cổ tay để chẩn đoán loãng xương không? Và gãy xương cổ tay có nguy hiểm hơn gãy xương đốt sống và cổ xương đùi?
Vị trí xương để chẩn đoán loãng xương là cổ xương đùi (femoral neck). Do vấn đề kĩ thuật, mật độ xương ở cổ tay không có độ chính xác cao, cho nên vị trí này không được sử dụng để chẩn đoán loãng xương.
Gãy xương cổ tay là một yếu tố nguy cơ gãy xương khác. Tuy gãy cổ xương tay làm suy giảm chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và giảm vận động, nhưng gãy cổ xương tay không ảnh hưởng nghiêm trọng bằng gãy cổ xương đùi hay xương đốt sống.
Hỏi: Xin cho biết tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương ở những đàn ông lớn tuổi. Có cần dùng phương pháp DXA không? Xin cho biết có nhiều nghiên cứu về loãng xương ở nam giới không?
Một câu hỏi hay! Bởi vì mật độ xương đàn ông cao hơn phụ nữ khoảng 10-15%, và đàn ông cũng có nguy cơ gãy xương thấp hơn phụ nữ, cho nên vấn đề tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương đàn ông đã được bàn thảo khá nhiều. Nói một cách ngắn gọn: sau một thời gian tranh luận, các chuyên gia đồng ý lấy tiêu chuẩn chỉ số T ≤ -2.5 làm tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương cho đàn ông. Tuy nhiên, chỉ số T này phải được tính toán từ mật độ xương chuẩn của đàn ông.
Hỏi: Nên đo mật độ xương để chẩn đoán loãng xương theo định kì bao lâu?
Một câu hỏi hết sức hay và có ý nghĩa! Câu trả lời ngắn gọn là: chưa biết. Đây là một vấn đề khó. Chúng tôi đang làm một nghiên cứu để trả lời câu hỏi này và kết quả sẽ có nay mai. Tuy nhiên, ý kiến cá nhân của tôi như sau: nếu bệnh nhân có mật độ xương với chỉ số T trong khoảng -2.0 đến -2.4, nên đo lại khoảng 2 năm; nếu bệnh nhân có mật độ xương với chỉ số T trong khoảng -2.0 hay cao hơn, có thể đo lại sau 5 năm.
Hỏi: Phụ nữ 35 tuổi có tiền sử gãy xương đốt sống do tai nạn sinh hoạt, thường hay đau lưng. Có cần đo mật độ xương ở bệnh nhân này không?
Nên đo mật độ xương ở phụ nữ này. Đau lưng không phải là một dấu hiệu đặc hiệu cho loãng xương, nhưng là một yếu tố nguy cơ loãng xương. Đau lưng có thể do thoái hóa cột sống hay gãy xương đốt sống. Do đó, để có thêm thông tin, cần phải đo mật độ xương để xác định loãng xương hay không.
Các câu hỏi về điều trị và hiệu quả
Hỏi: Làm sao đánh giá hiệu quả của thuốc điều trị loãng xương đối với những bệnh nhân loãng xương chưa có biến chứng gãy xương? Xin cho biết dựa vào đâu để đánh giá hiệu quả điều trị loãng xương? Tôi dựa vào T-score trên cùng một máy đo mật độ xương định kì sau 6 tháng – 12 tháng có ổn không?
Trong các nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized clinical trial), chỉ tiêu lâm sàng được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị loãng xương là tỉ lệ gãy xương đốt sống (vertebral fracture) thẩm định bởi các phương pháp định lượng hay bán định lượng. Thật ra, đây chính là những “asymptomatic vertebral fracture”, tức những trường hợp gãy xương chưa có triệu chứng.
Một chỉ tiêu khác là mức độ gia tăng mật độ xương trước và sau khi can thiệp bằng thuốc (như 6 hay 12 tháng). Nhưng mức độ thay đổi mật độ xương không phản ảnh chính xác hiệu quả chống gãy xương của thuốc.
Một chỉ tiêu mới hơn là đo lường mức độ chu chuyển xương (bone turnover marker) trước và sau khi điều trị. Các thuốc có hiệu năng ức chế hủy xương thường biểu hiện hiệu quả trong vòng 3 tháng qua các chỉ số chu chuyển xương.
Hỏi: Fosamax và quá trình lành xương do gãy xương do chấn thương
Một số nghiên cứu gần đây cho thấy Fosamax (tức alendronate) có hiệu quả trong việc gia tăng quá trình lành xương. Phần lớn các nghiên cứu này được thực hiện trên động vật như chuột và chó. Trong một nghiên cứu trên chó, các nhà nghiên cứu cho chó uống alendronate (2 mg/kg/ngày) 9 tuần trước khi gãy xương và 16 tuần sau khi gãy xương [4]. Khám nghiệm quá trình lành xương và cơ bắp cho thấy alendronate có hiệu quả gia tăng khoáng hóa, hàn gắn xương nhanh hơn nhóm không được sử dụng alendronate.
Một nghiên cứu khác khác trên 16 bệnh nhân 65 tuổi bị gãy xương phần dưới cổ xương đùi (pertrochanter) được điều trị bằng phẫu thuật [5], và họ được chia thành hai nhóm: nhóm A được điều trị bằng alendronate 3 tháng sau khi phẫu thuật (70 mg/tuần), và nhóm B không nhận alendronate sau phẫu thuật. Kết quả cho thấy nhóm A lành xương nhanh hơn nhóm B, với mô men quay (torque) trung bình của nhóm A (2558 N/mm) cao hơn nhóm B (1171 N/mm).
Hỏi: Lựa chọn thứ hai sau phần bệnh án điều trị là raloxifene (sau alendronate) được không? Ở đây yếu tố cao huyết áp của bệnh nhân có ảnh hưởng đến chọn lựa trong điều trị không?
Hiện nay, bisphosphonante là lựa chọn thứ nhất cho việc điều trị loãng xương. SERM cũng là một lựa chọn cho một số đối tượng bệnh nhân. Phối hợp bisphosphonate và estrogen/progesterone, estrogen, hoặc raloxifene cũng từng được sử dụng và có vẻ có hiệu quả cao hơn là sử dụng một thuốc duy nhất, nhưng mức tăng MĐX không cao và cũng chẳng có ý nghĩa lâm sàng [6-9]. Ngoài ra, hiệu quả của việc phối hợp hai hay nhiều thuốc đến phòng chống gãy xương vẫn chưa được đánh giá, và chúng ta vẫn chưa biết phối hợp thuốc có thật sự đem lại hiệu quả tích cực cho bệnh nhân hay không. Có lẽ ở những bệnh nhân với loãng xương nặng hay những bệnh nhân mất xương sau khi được điều trị bằng một thuốc, thì phối hợp thuốc có thể đem lại lợi ích cho họ. Chưa có bằng chứng nào cho thấy mối liên hệ giữa bisphosphonate và tăng huyết áp. Huyết áp không phải là một yếu tố trong việc lựa chọn điều trị loãng xương.
Hỏi: Bệnh nhân mới ngưng điều trị bằng calcitonin có thể tiếp tục ngay với alendronate?
Một nghiên cứu từ Downs RW và đồng nghiệp (J Clin Endocrinol Metab 85:1783-1788) so sánh hiệu quả của alendronate và calcitonin trong việc điều trị phụ nữ loãng xương. Kết quả cho thấy sau 12 tháng điều trị alendronate tăng mật độ xương cao hơn calcitonin ở xương cột sống (5.16% vs. 1.18%; P < 0.001) và cổ xương đùi (2.78% vs. 0.58%; P < 0.001). Ngoài ra, các chỉ số chu chuyển xương ở bệnh nhân điều trị bằng alendronate cũng giảm nhiều hơn so với bệnh nhân điều trị bằng calcitonin (serum bone-specific alkaline phosphatase, 43% vs. 9%, P < 0.001; NTX, 62% vs. 11%, P < 0.001). Nói tóm lại, có thể điều trị bằng alendronate sau khi đã ngưng calcitonin và hiệu quả của alendronate có thể cao hơn calcitonin.
Hỏi: Tác dụng phụ của alendronate là gì ? Có bệnh nhân than phiền sau khi uống thuốc 15 – 18 giờ cảm thấy khớp xương rả rời, không đi đứng được.
Nói chung bisphosphonates là thuốc tương đối an toàn, nhưng trong vài trường hợp hiếm hoi, viêm thực quản (esophagitis) đã được báo cáo sau khi bệnh nhân uống alendronate và pamidronate. Do nguy cơ viêm thực quản, alendronate được xem là chống chỉ định đối với những bệnh nhân với rối loạn thực quản như chứng co thắt tâm vị (achalasia). Cả hai thuốc alendonate và risedronate cũng chống chỉ định cho những bệnh nhân không có khả năng ngồi hay đứng thẳng người tối thiểu 30 phút sau khi uống thuốc.
Số liệu từ các công trình nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỉ lệ phát sinh (incidence) GI không khác nhau giữa nhóm được điều trị bằng alendronate và nhóm placebo, nhưng trong thực hành lâm sàng, một số bệnh nhân phải ngưng sử dụng bisphosphonates vì ảnh hưởng phụ trên GI. Uống alendronate mỗi tuần một lần có vẻ an toàn hơn uống hàng ngày. Chưa có bằng chứng nào cho thấy alendronate liên quan đến đau khớp xương.
Hỏi: Cơ chế tác dụng của bisphosphonates là gì ?
Bisphosphonate được phát hiện vào năm 1968, và dù sau 40 năm nghiên cứu chúng ta vẫn biết rất ít về cơ chế của chúng. Tuy nhiên, chúng ta biết rằng bisphosphonates ức chế các tế bào hủy xương (osteoclasts) thông qua những cơ chế phức tạp. Ngoài ra, chúng còn gián tiếp kích hoạt qua các tế bào tạo xương và macrophages. Bisphosphonates còn ức chế quá trình thu hút các tế bào hủy xương và kích hoạt qui trình của các tế bào hủy xương. Do đó, qua các cơ chế này, bisphosphonates giảm chiều sâu của các lỗ hổng do tế bào hủy xương gây ra (và quân bình hóa các đơn vị chuyển hóa xương) và giảm quá trình tạo xương mới của các đơn vị chu chuyển xương.
Hỏi: Dùng thuốc corticosteroid dẫn đến loãng xương. Có nên điều trị song song phòng loãng xương ở bệnh nhân phải điều trị bằng corticosteroid?
Xin xem chương “Điều Trị Loãng Xương Bệnh Nhân Sử Dụng Corticosteroids” (trong cuốn “Loãng xương: nguyên nhân, chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa”, Nhà xuất bản Y học 2007) của chúng tôi để rõ hơn vấn đề này. Nói chung, những bệnh nhân sử dụng corticosteroid và bị loãng xương (qua đo lường mật độ xương bằng máy DXA) nên được điều trị với alendronate hay risedronate.
Hỏi: Ở những bệnh nhân có bệnh viêm khớp mãn tính (viêm đa khớp, gout, …) thường được điều trị bằng corticosteroid, NSAID, hạn chế vận động thường xuyên, thì việc tầm soát, phòng ngừa và điều trị loãng xương có gì khác so với người bình thường không?
Việc tầm soát loãng xương ở các bệnh nhân sử dụng corticosteroid có phần khác với bệnh nhân “thường”. Bởi vì nguy cơ gãy xương ở bệnh nhân sử dụng corticosteroid có vẻ tăng cao khi chỉ số T thấp hơn –1.5 và vì ở những bệnh nhân này, corticosteroid có thể giảm MĐX sau 1 năm điều trị, ngưỡng MĐX để điều trị cho các bệnh nhân corticosteroid không nhất thiết phải –2.5 (như ở phụ nữ sau mãn kinh) mà có thể -2.0. Nói cách khác, ở bệnh nhân sử dụng corticosteroid với chỉ số T thấp hơn -2.0 có thể nên điều trị phòng chống loãng xương.
Hỏi: Điều trị đau xương do ung thư di căn xương ?
Có rất ít nghiên cứu về điều trị đau xương do ung thư (cancer-induced bone pain), dù đây là một vấn đề phổ biến. Bisphosphonate được xem là một loại thuốc “cách mạng” trong việc điều trị loãng xương nhưng đau xương do ung thư vẫn là một vấn đề “bí ẩn” vẫn chưa có câu trả lời hay giải pháp dứt khoát. Các chuyên gia có kinh nghiệm khuyến cáo rằng bệnh nhân đau xương do ung thư nên dùng calcium và vitamin D ở mức tối ưu, và tập thể dục thường xuyên để phòng chống mất xương. Nều cần, bệnh nhân có thể điều trị bằng thuốc bisphosphonates (tiêm) hay SERMs hay HRT nếu không có phản chỉ định.
Hỏi: Nếu uống Fosamax không đúng chỉ dẫn thì sẽ gây tác dụng phụ gì không? Tác dụng thuốc thay đổi như thế nào?
Thuốc alendronate nên uống vào buổi sáng với nước và bao tử trống (chưa ăn uống gì khác). Vì sự hấp thu của alendronate qua đường uống khá thấp, cho nên bệnh nhân cần phải chờ ít nhất là 30 phút trước khi ăn uống hay uống các thuốc khác. Để giảm nguy cơ viêm thực quản, bệnh nhân nên uống alendronate với 170 g đến 220 g nước và ngồi thẳng ít nhất là 30 phút cho đến khi dùng thức ăn.
Lời bạt
Chúng tôi chân thành cảm ơn các đồng nghiệp và các thầy cô đã đến tham dự buổi hội thảo, và đã đặt nhiều câu hỏi thú vị. Chúng tôi thấy các bạn rất quan tâm đến vấn đề loãng xương và nêu lên được những vấn đề thời sự và gai góc trong chuyên ngành. Hi vọng rằng chúng tôi đã trả lời thỏa đáng các câu hỏi của các bạn, và đã cung cấp cho các bạn một số thông tin có ích.
Nhân dịp này, chúng tôi chân thành cám ơn công ti MSD đã đứng ra tổ chức buổi hội thảo thành công mĩ mãn. Chúng tôi hi vọng sẽ có dịp quay lại quê nhà để thực hiện một cuộc hội thảo khác với nhiều phát hiện mới nhất trong thế giới nghiên cứu loãng xương.
Tài liệu tham khảo:
[1] Bérard A, Bravo G, Gauthier P. Meta-analysis of the effectiveness of physical activity for the prevention of bone loss in postmenopausal women. Osteoporos Int 1997;7(4):331-7.
[2] Wallace BA, Cumming RG. Systematic review of randomized trials of the effect of exercise on bone mass in pre- and postmenopausal women. Calcif Tissue Int 2000 Jul;67(1):10-8.
[3] Zalloua PA, et al. Impact of seafood and fruit consumption on bone mineral density. Maturitas 2007; 56:1-11.
[4] Peter CP, Cook WO, Nunamaker DM, Provost MT, Seedor JG, Rodan GA. Effect of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J Orthop Res. 1996 Jan;14(1):74-9.
[5] Moroni A, Faldini C, Hoang-Kim A, Pegreffi F, Giannini S. Alendronate Improves Screw Fixation in Osteoporotic Bone. J Bone Joint Surg Am. 2007 Jan;89(1):96-101.
[6] Lindsay R, Cosman F, Lobo RA et al. Addition of alendronate to ongoing hormone replacement therapy in the treatment of osteoporosis: a randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(9):3076-3081.
[7] Bone HG, Greenspan SL, McKeever C et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. Alendronate/Estrogen Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(2):720-726.
[8] Harris ST, Eriksen EF, Davidson M et al. Effect of combined risedronate and hormone replacement therapies on bone mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(5):1890-1897.
[9] Johnell O, Scheele WH, Lu Y, Reginster JY, Need AG, Seeman E. Additive effects of raloxifene and alendronate on bone density and biochemical markers of bone remodeling in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(3):985-992.
