• Trang chủ
• Giới thiệu
• Liên hệ
• Liên kết
• Tìm kiếm
• Hội viên

TÁC GIẢ VÀ TÁC PHẨM

• Y HỌC PHỔ THÔNG
• SỨC KHỎE TRẺ EM
• SỨC KHỎE PHỤ NỮ
• SỨC KHỎE LÃO KHOA
• SỨC KHỎE GIỚI TÍNH
• XÉT NGHIỆM - CĐHA
• Y HỌC CỔ TRUYỀN
• BÀI GIẢNG
• THUỐC VÀ SỨC KHỎE
• THỰC PHẨM - DINH DƯỠNG
• SÁCH VÀ CLIP
• TÁC GIẢ VÀ TÁC PHẨM
• CẨM NANG CNTT Y TẾ

GIỚI THIỆU
phần mềm quản lý bệnh viện YKHOANET

Chất béo, cholesterol, bệnh tim và statins:

Xét lại bằng chứng

Nguyễn Văn Tuấn

Giảm cholesterol! Đó là khuyến cáo mà hầu như cơ quan y tế nào cũng nói. Thông điệp từ Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol (American National Cholesterol Education Program, còn gọi tắt là ANCEP) là bất cứ ai thuộc nhóm có nguy cơ bị bệnh tim mạch cao nên được điều trị sớm. “Điều trị sớm” ở đây có nghĩa là phải giảm lượng LDL cholesterol dưới con số 1.81 mmol/l. Gần đây, một nhóm nghiên cứu ở Na Uy ước tính rằng nếu theo tiêu chuẩn này, khoảng 85% đàn ông và hơn 20% phụ nữ Na Uy tuổi từ 40 trở lên sẽ nằm trong nhóm có “nguy cơ cao”! Vấn đề đặt ra là mục tiêu đó có thể thực hiện được không? Giảm cholesterol càng nhiều có thật sự là càng tốt? Trong cuốn Hai mặt sáng tối của y học hiện đại (Nhà xuất bản Trẻ, TPHCM, 2005) tôi dành 2 chương để bàn về mối liên hệ mong manh giữa chết béo, cholesterol, và bệnh tim. Từ đó đến nay đã có thêm nhiều nghiên cứu khẳng định mối liên hệ mong manh đó, và đã đến lúc chúng ta phải xem lại một lần nữa giả thiết này. Một nghiên cứu từ Hàn Quốc (tôi sẽ bàn dưới đây) một lần nữa cho thấy cholesterol quá thấp hay quá cao không có lợi cho sức khỏe. Tôi sẽ bàn về ý nghĩa của nghiên cứu này và xét lại một số bằng chứng khác trong mối liên hệ đa chiều giữa chất béo, cholesterol và bệnh tim.

Bệnh tim mạch là một nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế giới. Chính vì sự thật này mà trong 6 thập niên qua y học đã tập trung rất nhiều tài lực vào nghiên cứu bệnh tim mạch và các yếu tố gây nên bệnh này. Vào thập niên 1950s, dựa vào phân tích công trình nghiên cứu Framingham (Mĩ), các nhà khoa học tập trung vào một giả thiết duy nhất có thể tạm gọi là “giả thiết chất béo”. Giả thiết này phát biểu rằng bệnh tim mạch là hệ quả sau cùng của một chuỗi sự kiện gồm 3 giai đoạn. Giai đọan thứ nhất lượng chất béo trong cơ thể là yếu tố quyết định lượng cholesterol trong máu; giai đoạn thứ hai lượng cholesterol gia tăng làm nghẽn động mạch; và giai đoạn thứ ba là nghẽn động mạch dẫn đến bệnh vữa sơ động mạch và gây nên tử vong. Nói ngắn gọn, chất béo à cholesterol à vữa xơ động mạch à chết.

Giả thiết chất béo được rất nhiều người trong giới y khoa chấp nhận như là một chân lí, dù không ít người chấp nhận giả thiết này chưa bao giờ xét kĩ bằng chứng gốc. Trong bài diễn văn nhận giải thưởng Nobel y sinh học năm 1984, giáo sư Michael Brown và Joseph Goldstein phát biểu rằng “the more LDL there is in the blood, the more rapidly atherosclerosis develops” (tạm dịch: lượng LDL cholesterol, được xem là cholesterol xấu, trong máu càng cao, nguy cơ mắc bệnh xơ vữa động mạch càng cao). Quan điểm này đã thống trị định hướng nghiên cứu y khoa và thực hành lâm sàng trong suốt ba thập niên qua. Nhưng có đúng như thế không? Chưa chắc. Mấy năm gần đây, trước các bằng chứng nghiên cứu, đã có một “phong trào” xét lại mối liên hệ giữa cholesterol và bệnh tim mạch.

Nếu (xin nhấn mạnh: nếu) giả thiết này đúng thì giảm chất béo hay can thiệp làm giảm cholesterol sẽ ngăn ngừa hay ít ra là giảm nguy cơ tử vong. Một trong những can thiệp được quảng bá rộng rãi hiện nay là dùng thuốc statins để giảm cholesterol trong máu. Thuốc statins thường được mô tả là cứu tinh của nhân loại, là những thuốc vô hại, có thể đem lại lợi ích cho bất cứ ai, nhưng phản ứng gây tác hại của chúng rất ít khi nào được đề cập đến trong y văn. Nhưng nhiều nghiên cứu gần đây làm cho chúng ta phải xét lại lại hiệu quả cũng như sự an toàn của statins.

Xét lại bằng chứng

Vế mối liên hệ giữa chất béo và cholesterol

có thể nói ngay rằng mối liên hệ này rất bất định chứ không phải như được tuyên truyền. Giả thiết này đề xuất từ năm 1958 và tác giả của nó là bác sĩ Ancel Keys. Bác sĩ Keys dựa vào một bằng chứng rất mơ hồ (và có phần phi logic), đó là ông so sánh lượng chất béo và lương cholesterol ở một số nước trên thế giới và thấy rằng nước nào ăn thực phẩm chứa nhiều chất béo hơn cũng có nồng độ cholestrol trong máu cao [1]. Khi vẽ trên một biểu đồ, mối liên hệ này gần như là một đường thẳng. Thoạt đầu nhìn qua thì rất thuyết phục, nhưng suy nghĩ kĩ thì đây là một hình thức phân tích ngụy biện, bởi vì có nhiều lí do khác tại sao cholesterol giữa các nước khác nhau mà không hẳn là do thực phẩm chứa chất béo. Vả lại, khi xem lại cách phân tích của bác sĩ Keys, người ta phát hiện rằng ông đã cố tình bỏ qua số liệu một số nước vì không phù hợp với giả thiết của ông [2]. Khi số liệu các nước bị loại ra này thêm vào biểu đồ thì chẳng có một mối liên hệ nào giữa chất béo và cholesterol!

Những thí nghiệm trên thú vật và thử nghiệm lâm sàng trong con người cho thấy chế độ ăn uống có ảnh hưởng đến mức độ cholesterol. Nhưng những chứng cớ như thế không phải là một lí giải cuối cùng, vì nghiên cứu trên chuột có thể không áp dụng trong con người, cách tốt nhất là tiến hành các cuộc thử nghiệm đối chứng (controlled experiments). Kết quả của các thử nghiệm đối chứng cho thấy rằng chế độ ăn uống chất béo chỉ giải thích khoảng 4% mức độ cholesterol mà thôi. Chẳng hạn như trong công trình nghiên cứu Framingham, một nghiên cứu có ảnh hưởng lớn đến việc chẩn đoán và chữa trị bệnh tim trong thập niên 1950s, chế độ ăn uống của gần 1000 người được theo dõi cẩn thận, nhưng họ không phát hiện một mối liên hệ nào giữa chế độ ăn uống và độ cholesterol trong máu. Nhưng vì một lí do nào đó, các nhà nghiên cứu không công bố kết quả này!

Về chất béo và nguy cơ bệnh tim mạch

Trong thập niên 1980s, có 4 nghiên cứu tương đối qui mô, so sánh tỉ lệ bệnh tim và chế độ ăn uống. Kết quả của tất cả 4 nghiên cứu này đều cho thấy đàn ông ăn ít chất béo chẳng kéo dài tuổi thọ được bao lâu, và tỉ lệ bị bệnh tim trong họ cũng chẳng thấp hơn so với những đàn ông ăn nhiều chất béo.

Năm 1997, sau 22 năm nghiên cứu và phân tích số liệu, các nhà nghiên cứu đi đến kết luận rằng “nói một cách ngắn gọn, chúng tôi không phát hiện một mối liên hệ nào giữa chất béo trong thực phẩm và nguy cơ phát triển bệnh tim mạch” [3]. Một nghiên cứu qui mô khác trên 361,662 đàn ông trung niên trở lên, tốn đến 115 triệu Mĩ kim cũng đi đến kết luận rằng ăn ít chất béo không có ảnh hưởng tích cực nào đến sức khỏe, mà có thể làm cho người ta chết yểu!

Về mối liên hệ giữa cholesterol và bệnh tim mạch

Kết quả nghiên cứu cũng không nhất quán. Thật ra, phần lớn các nghiên cứu qui mô (trên 10,000 đối tượng) đều không phát hiện một mối liên hệ có ý nghĩa nào giữa cholesterol và nguy cơ bị bệnh tim mạch. Một nghiên cứu từ Hàn Quốc vừa công bố cách đây khoảng 3 tháng có những kết quả làm chúng ta phải suy nghĩ về ảnh hưởng của cholesterol ở người Á châu [4].

Trong công trình nghiên cứu này, các nhà khoa học theo dõi 661,700 nam và 125,742 nữ công chức tuổi từ 30 đến 64 trong vòng 11 năm (từ 1/8/1990 đến 31/7/2001). Những đối tượng này thường xuyên đến kiểm tra sức khỏe và nằm trong danh sách bảo hiểm y tế quốc gia, do đó các nhà khoa học có thể theo dõi biết được bao nhiêu người mắc bệnh. Trong thời gian 11 năm đó, các nhà nghiên cứu ghi nhận vài kết quả chính như sau:

• Đột quị thiếu máu cục bộ (ischemic stroke) xảy ra ở 6021 nam và 307 nữ. Tỉ lệ mắc bệnh này trong vòng 11 năm là 0.91% ở nam và 0.24% ở nữ;
• Đột quị xuất huyết (hemorrhage stroke) xảy ra ở 3748 nam (tức 0.57%) và 199 nữ (0.16%)
• Các trường hợp đột quị không rõ nguyên nhân (undefined stroke) xảy ra ở 2902 nam (0.44%) và 268 nữ (0.21%);
• Nhồi máu cơ tim xảy ra ở 4305 nam (0.65%) và 112 nữ (0.09%).

Độ cholesterol của từng cá nhân được đo lường vào thời điểm trước 1990. Để phân tích mối liên hệ giữa cholesterol và nguy cơ mắc các bệnh trên, các nhà nghiên cứu chia cholesterol thành 6 nhóm: <3.36 mmol/l, 3.36 đến 4.13, 4.14 đến 5.16, 5.17 đến 6.20, 6.21 đến 6.97, và trên 6.97 mmol/l. Họ ước tính tỉ lệ mắc bệnh cho từng nhóm. Sau đó để tiện việc so sánh, họ lấy tỉ lệ mắc bệnh trong nhóm có cholesterol thấp nhất (tức <3.36 mmol/l) làm chuẩn và so sánh tỉ lệ mắc bệnh của các nhóm khác với nhóm chuẩn. Kết quả được tóm lược trong Bảng 1 dưới đây. Một số nhận xét có thể rút ra từ phân tích này:

• Đối với đột quị thiếu máu cục bộ, tăng cholesterol có xu hướng tăng tỉ lệ tử vong, nhưng sự gia tăng này không có ý nghĩa thống kê (ngoại trừ nhóm cholesterol cao nhất);
• Đối với đột quị xuất huyết, tăng cholesterol có xu hướng giảm tỉ lệ tử vong từ 20% đến 48%, và [ngạc nhiên thay!] sự giảm thiểu này có ý nghĩa thống kê;
• Đối với bệnh nhồi máu cơ tim, tăng cholesterol có xu hướng tăng tỉ lệ tử vong, nhưng sự gia tăng này không có ý nghĩa thống kê (ngoại trừ nhóm cholesterol trên 6.21 mmol/l);
• Tính gộp chung các bệnh, các đối tượng có độ cholesterol từ 3.36 đến 6.97 mmol/l có tỉ lệ tử vong thấp hơn từ 10% đến 25% so với tỉ lệ tử vong trong nhóm cholesterol thấp nhất; nhưng nhóm cholesterol cao nhất có tỉ lệ tử vong cao hơn nhóm chuẩn khoảng 13% nhưng độ khác biệt này không có ý nghĩa thống kê;

Bảng 1. Tỉ số nguy cơ tương đối (relative risk) phản ảnh mối liên hệ giữa cholestrol và các bệnh đột quị và nhồi máu cơ tim.

Độ cholesterol (mmol/l)	Số đối tượng	Đột quị do thiếu máu cục bộ (ischemic stroke)	Đột quị do xuất huyết (hemorrhage stroke)	Nhồi máu cơ tim (myocardial infarction)	Tất cả các bệnh đột quị và nhồi máu cơ tim
Dưới 3.36	8,319	1.00	1.00	1.00	1.00
3.36 – 4.13	105,293	0.90 (0.59 – 1.39)	0.76 (0.51 – 1.14)	0.89 (0.51 – 1.56)	0.83 (0.65 – 1.07)
4.14 – 5.16	415,744	0.98 (0.64 – 1.49)	0.61 (0.41 – 0.91)	1.06 (0.62 – 1.84)	0.75 (0.59 – 0.96)
5.17 – 6.20	217,158	1.14 (0.75 – 1.73)	0.55 (0.37 – 0.83)	1.62 (0.94 – 2.80)	0.77 (0.60 – 0.98)
6.21 – 6.97	32,945	1.46 (0.96 – 2.24)	0.52 (0.34 – 0.79)	2.30 (1.32 – 4.00)	0.89 (0.69 – 1.15)
Trên 6.97	7,983	1.67 (1.07 – 2.61)	0.80 (0.50 – 1.26)	3.40 (1.93 – 5.99)	1.13 (0.87 – 1.48)

Chú thích: Số trong ngoặc là khoảng tin cậy 95%. Nếu khoảng tin cậy này dao động từ dưới 1 đến trên 1 (như 0.65 đến 1.07) có nghĩa là mức độ khác biệt giữa hai nhóm cholesterol không có ý nghĩa thống kê.

Như đề cập trên, đây không phải là nghiên cứu duy nhất cho thấy mối liên hệ giữa cholesterol và tử vong không phải là một mối liên hệ tuyến tính; không có nghĩa là người có độ cholesterol thấp là có nguy cơ tử vong cao. Mối liên hệ này phức tạp hơn suy nghĩ đó. Rất nhiều bằng chứng nghiên cứu trong vòng 20 năm qua cho thấy mối liên hệ này có hình chữ U. Nói cách khác, những người có độ cholesterol quá thấp hay quá cao có nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong cao hơn những người có độ cholesterol trong hai thái cực đó. Do đó, không phải cứ giảm cholesterol tối đa là đem lại lợi ích sức khỏe cho người dân.

Can thiệp bằng statins có giảm nguy cơ tử vong ?

Mặc cho những bằng chứng khoa học không phù hợp với giả thiết chất béo như vừa trình bày, giới chức y tế Mĩ và Âu châu vì một lí do nào đó, vẫn khuyến cáo nên giảm lượng cholesterol trong máu càng nhiều càng tốt. Thông điệp từ Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol (American National Cholesterol Education Program, còn gọi tắt là ANCEP) là bất cứ ai thuộc nhóm có nguy cơ bị bệnh tim mạch cao nên được điều trị sớm [5]. “Điều trị sớm” ở đây có nghĩa là phải giảm lượng LDL cholesterol dưới con số 1.81 mmol/l. Gần đây, một nhóm nghiên cứu ở Na Uy ước tính rằng nếu theo tiêu chuẩn này, khoảng 85% đàn ông và hơn 20% phụ nữ Na Uy tuổi từ 40 trở lên sẽ nằm trong nhóm có “nguy cơ cao” [6]. Nên nhớ rằng người Na Uy là một trong những sắc dân được xem là có sức khỏe tốt nhất thế giới. Và, nếu theo tiêu chuẩn trên thì phần lớn dân số Âu Mĩ sẽ phải uống thuốc statin! Trong khi lợi và hại của statin chưa được nghiên cứu rõ ràng, khuyến cáo trên đây của giới y tế Mĩ cần phải được xem xét lại.

Khuyến cáo của các cơ quan y tế là cơ hội thương mại của các công ti dược. Từ thập niên 1970s, các “đại gia” ngành dược đã nhảy vào thị trường cholesterol với nhiều loại thuốc mới, và thị trường này đang lên đến con số 10 tỉ đô-la hàng năm. Cholesterol trở thành một thị trường số 1 trong tất cả các bệnh!

Trong các thuốc có chức năng giảm cholesterol, statins đứng hàng đầu và được xem là thuốc “chuẩn” để điều trị giảm cholesterol. Lịch sử statin bắt đầu thập niên 1970s, khi các nhà nghiên cứu phát hiện rằng cây men đỏ (thường sử dụng để sản xuất bia) tiết ra một độc tố lovastatin để chống lại sâu rầy. Dùng công nghệ sinh học phân tử, các nhà nghiên cứu sản xuất thành công thuốc lovastatin. Cho đến nay, có khá nhiều “phiên bản” statin ra đời, như lovastatin (tên thương mại là Mevacor), atorvastatin (Lipitor), fluvastatin (Lescol), pravastatin (Pravachol), simvastatin (Zocor), và mới nhất là rosuvastatin (Crestor).

Mục tiêu của điều trị giảm cholesterol là nhằm giảm nguy cơ tử mắc bệnh tim mạch và tử vong. Nên nhớ rằng mục tiêu của điều trị không phải là giảm cholesterol. Nhưng vì với quan điểm cholesterol cao đồng nghĩ với nguy cơ tử vong cao, nên người ta kì vọng rằng giảm cholesterol sẽ giảm nguy cơ tử vong. Nhưng rất tiếc đó là một kì vọng quá lạc quan; sự thật thì phũ phàng hơn nhiều.

Trước hết, chúng ta thử xem qua một công trình nghiên cứu do Tổ chức y tế thế giới (WHO) chủ trì. Công trình này theo dõi 10,627 đàn ông trung niên trong suốt gần 10 năm. Họ cho một nhóm gồm 5331 người dùng thuốc Clofibrate và 5296 người dùng giả dược (tức placebo). Sau 10 năm, kết quả cho thấy nhóm được điều trị có 365 tử vong trong nhóm Clofibrate (tức tỉ lệ tử vong là 6.8%), cao hơn so với nhóm giả dược gồm 287 tử vong và tỉ lệ là 5.4% (xem chi tiết trong Bảng 2 dưới đây). Tỉ lệ chết vì bệnh nhồi máu cơ tim, đột quị, ung thư, v.v… đều cao hơn trong nhóm được điều trị bằng Clofibrate!

Bảng 2. Kết quả nghiên cứu của WHO (WHO European Primary Prevention Trial) điều trị bằng Clofibrate. Bệnh nhân được theo dõi trong 9.6 năm. Nguồn: Lancet 1984; ii:379

Chỉ tiêu lâm sàng: tử vong vì bệnh:	Nhòm điều trị bằng Clofibrate (5331 người)	Nhóm giả dược (5296 người)
Nhồi máu cơ tim	157	138
Đột quị	30	19
Các bệnh tim mạch khác	21	16
Ung thư	125	99
Các bệnh khác	30	13
Tai nạn	31	30
Không rõ nguyên nhân	2	2
Tổng số tử vong	396	317

Cũng trong thập niên 1980s, một nghiên cứu qui mô khác có tên là Lipid Research Clinic hay LRC, tốn đến 140 triệu Mĩ kim cũng cho ra kết quả không phù hợp với giả thiết chất béo. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu dùng thuốc cholestyramine để làm giảm chất béo trong cơ thể. Sau hơn 7 năm theo dõi và phân tích, các nhà nghiên cứu ghi nhận như sau: (a) nguy cơ bị bệnh tim ở những người được điều trị bằng thuốc cholestyramine là 7%, và trong những người không được điều trị là 8.6%; (b) nguy cơ bị chết vì bệnh tim trong nhóm được điều trị bằng thuốc là 2%, so với trong nhóm không được điều trị là 1.6%. Tức là, những người dùng thuốc giảm chất béo có tỉ lệ tử vong cao hơn, nhưng tỉ lệ bị bệnh tim thấp hơn, những người không dùng thuốc, một kết quả rất khó diễn dịch!

Còn statins thì sao ? Trong vòng 2 thập niên qua đã có rất nhiều nghiên cứu lâm sàng đối chứng về hiệu quả của statins. Các nghiên cứu qui mô có thể kể đến là ALLHAT, ASCOT-LLA, AFCAPS, WOSCOP, LIPS, GREASE, 4S, HPS, LIPID, IDEAL, PROSPER, TNT, v.v… Trước khi diễn dịch kết quả các nghiên cứu này, cần phải chú ý một điểm rất quan trọng là đối tượng của các nghiên cứu về statins thường rất hạn chết và chọn lọc: đại đa số là đàn ông (rất ít phụ nữ), từng bị bệnh tim, hay có nguy cơ bị bệnh tim cao, hay có độ cholesterol cao. Đây là những bệnh nhân ít thấy trong các phòng mạch bác sĩ, cho nên kết quả của chúng rất khó mà ứng dụng cho những bệnh nhân thông thường.

Kết quả của các nghiên cứu này có thể tóm lược như sau: (a) ở phụ nữ, những người đã từng mắc bệnh tim mạch, statins có thể giảm nguy cơ mắc bệnh tim một lần nữa từ 18% xuống 14%, nhưng không làm giảm nguy cơ tử vong; (b) ở đàn ông, những người đã từng mắc bệnh tim mạch hay có nguy cơ cao, statins có thể giảm nguy cơ bị bệnh một lần nữa và giảm nguy cơ tử vong từ 15% xuống còn 13%; (c) nhưng ở đàn ông không có nguy cơ cao và chưa từng mắc bệnh tim, statins không có hiệu quả giảm tử vong và cũng không giảm nguy cơ mắc bệnh tim.

Trong một phân tích tổng hợp về hiệu quả của các thuốc giảm cholesterol (kể cả một số statins), các nhà nghiên cứu kết luận rằng: Các thuốc giảm cholesterol hiện hành có thể giảm tỉ lệ tử vong ở một số nhỏ bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao, và đề nghị nên cẩn thận trong việc phổ biến thuốc giảm cholesterol trong quần chúng. (Nguyên văn: “Currently evaluated cholesterol-lowering drugs seem to produce mortality benefits in only a small proportion of patients at very high risk of death from coronary heart disease … a cautious approach to the use of cholesterol lowering drugs should be advocated …” (Davey Smith G, et al. BMJ 1993; 306:1367-76).

Tăng liều lượng statins có đem lại hiệu quả gì không? Để đạt được mục tiêu của ANCEP (giảm cholesterol xuống <1.81 mmol/l), những đối tượng trong nhóm có nguy cơ cao phải dùng statin với liều lượng cao hơn là liều lượng hiện nay thường hay sử dụng. Công trình nghiên cứu “treating to new targets” (TNT), các nhà nghiên cứu cho bệnh nhân dùng statin ở liều lượng thấp và cao, nhưng không làm giảm LDL dưới 1.81 mmol/l [7]. Ngay cả atorvastatin với liều lượng 80 mg cũng không đạt được mục tiêu!

Xem xét kĩ số liệu về tử vong chúng ta có thể thấy rõ rằng tỉ lệ tử vong không giảm vì số bệnh nhân tử vong do bệnh tim mạch trong nhóm atorvastatin 80 mg là 4.9% so với 5% trong nhóm được điều trị bằng simvastatin 20 mg [8-9]. Thật ra, nhóm được điều trị bằng liệu lượng cao atorvastatin 80 mg có tỉ lệ tử vong (8.2% so với 8.4%) và tỉ lệ mắc bệnh tim mạch (20.2% và 23.8%) tương đương với nhóm được điều trị bằng simvastatin 20 mg.

Tác hại của statins

Thuốc statins thường được quảng bá là an toàn, nhưng điều này chỉ đúng một nửa, vì trong thực tế statins vẫn có những tác hại đáng kể cho bệnh nhân. Nhưng vấn đề là các nhà nghiên cứu lâm sàng vì lí do nào đó ít khi nào phân tích đến nơi đến chốn tác hại của statins. Thường thường, các tác hại này chỉ được báo cáo sơ sài, trong vòng một đoạn văn. Chẳng hạn như trong nghiên cứu IDEAL [10] vừa đề cập trên, các nhà nghiên cứu so sánh simvastatin 20 mg và atorvastatin 80 mg, nhưng không phát hiện một khác biệt đáng kể về các lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân. Tuy nhiên, số trường hợp bị tác hại thuốc (adverse events) được ghi nhận cao hơn bất cứ thử nghiệm lâm sàng statin trước đây. Gần 90% đối tượng trong hai nhóm điều trị có ít nhất là một ảnh hưởng xấu, và gần 50% trong số này được xem là nghiêm trọng. Các nhà nghiên cứu IDEAL không nhận xét gì về sự thật này, ngoại trừ một phát biểu chung chung là "không có sự khác biệt về tần số và mức độ nghiêm trọng tác hại thuốc giữa hai nhóm "! Họ cũng chẳng báo cáo tình trạng các ảnh hưởng phụ này ra sao!

Hay như trong nghiên cứu TNT họ ”quên” không phân tích kĩ các tiêu chuẩn để xác định một tác hại được xem là có liên quan đến statins hay không. Các thông tin cụ thể về triệu chứng được chỉ định rõ là tác hại của thuốc cũng không đầy đủ. Chẳng hạn như chỉ có số lượng bệnh nhân có lượng aminotransferase cao hơn mức độ bình thường kéo dài hơn 3 kì mới được báo cáo (51 trường hợp trong nhóm được điều trị với liều lượng statin cao). Tại sao không báo cáo số đối tượng lượng aminotransferase cao hơn mức độ bình thường ít nhất là 1 lần, mà phải ít nhất là 3 lần?

Nhiều tác hại của thuốc chỉ được biết sau quá trình tiếp thị (post-marketing surveillance), tức là sau khi thuốc đã được bán trên thị trường, và tần số tác hại thường không được ước tính đúng bởi vì rất ít bác sĩ báo cáo. Một nghiên cứu ở các bác sĩ gia đình thuộc bang Rhode Island (Mĩ) cho thấy các tác hại nghiêm trọng được báo cáo cho Cục quản lí thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration, FDA) chỉ chiếm 1% trong số các trường hợp phản ứng xấu của thuốc [11]. Tuy nhiên, cho đến nay đã có khá nhiều ảnh hưởng phụ của statins được báo cáo. Có thể tóm lược một số tác hại đáng lưu ý như sau:

Suy tim. Tất cả thuốc statins đều có chức năng ức chế khả năng phát sinh hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase, một loại enzyme dính dáng đến quá trình tiền chế cholesterol và các phân tử quan trọng khác như coenzyme Q10, đóng vai trò trong việc sản sinh năng lượng mitochondrial. Do đó, statins làm giảm lượng Q10 trong máu và làm suy yếu hoạt động của tim ở các bệnh nhân suy tim [12-14]. Ảnh hưởng suy tim của statin chưa từng được báo cáo, có lẽ vì bệnh này thường được xem là hệ quả của các bệnh cơ bản hơn là hệ quả của tác hại của thuốc, nhưng cũng có lẽ vì bệnh nhân với triệu chứng nghẽn động mạch thường bị loại ra khỏi các các công trình nghiên cứu lâm sàng về statins.

Đau cơ (myalgia) và viêm cơ vân (rhabdomyolysis). Khoảng 1% bệnh nhân dùng statins bị chứng đau cơ và viêm cơ vân, nhưng con số này chắc chắn là thấp hơn so với thực tế. Trong một nghiên cứu trên 22 vận động viên với chứng tăng cholestrol di truyền (familial hypercholesterolaemia) được điều trị bằng statins, 16 người phải ngưng điều trị vì đau cơ [15]. Các vận động viên khác có lẽ còn dễ bị đau cơ và yếu cơ bắp hơn, nhưng ngay cả triệu chứng nhẹ cũng có thể tác hại đến người cao tuổi đã từng bị chứng yếu cơ bắp.

Trong những trường hợp hiếm, đau cơ thường dẫn đến viêm cơ vân và tử vong do suy thận. Trong nghiên cứu TNT [7] có 5 trường hợp viêm cơ vân được báo cáo, trong đó 4 trường hợp bị trong thời gian điều trị. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho rằng những trường hợp này không liên quan đến statins vì số liệu không cho thấy một sự tùy thuộc vào liều lượng. Kết luận như thế e rằng quá hấp tấp. Thật vậy, trong một bài điểm báo mới đây về ảnh hưởng phụ của statins, tác giả phát hiện khoảng 4,2 trường hợp viêm cơ vân trên mỗi 100.000 bệnh nhân – năm điều trị statin [16]. Nếu tỉ lệ này đúng, và nếu 5 trường hợp phát hiện trong nghiên cứu TNT (50.000 bệnh nhân -năm) không phải do statins gây ra, thì điều này có nghĩa là tần số viêm cơ vân rhabdomyolysis có thể cao gấp 2 lần so với những gì được báo cáo.

Triệu chứng tâm thần và thần kinh. Cholesterol đóng một vai trò quan trọng trong quá trình phát triển và hoạt động của não. Do đó, có lẽ không ngạc nhiên nếu giảm lượng cholesterol có thể dẫn đến rối loạn tâm thần và hệ thống thần kinh như kích thích quá độ, thái độ hung hãn, xu hướng tự tửm suy yếu cognitive khả năng nhận thức, mất trí nhớ, mau quên, và thậm chí rối loạn cường dương (erectile dysfunction) [17-23]. Trong nhiều trường hợp các triệu chứng này có thể điều trị, nhưng có thể tái phát khi dùng statins. Không một triệu chứng nào trên đây được đề cập trong nhãn hiệu và thông tin của thuốc statins.

Ung thư. Có ít nhất là 5 nghiên cứu cơ bản trên chuột cho thấy statins có khả năng gây ung thư, ngay cả ở liều lượng tương đương với liều lượng mà bệnh nhân đang dùng [24]. Tuy nhiên, Cục FDA đã cho phép sử dụng statins để điều trị chống cholesterol vì bằng chứng thí nghiệm trên tế bào không thể kết luận statins có thể gây ra ung thư. Nhưng ảnh hưởng của statins đến ung thư có thể xảy ra qua trung gian ảnh hưởng của statins đến cholesterol, bởi vì một số nghiên cứu dịch tễ học cho thấy lượng cholesterol giảm thấp là một yếu tố nguy cơ cho ung thư phát sinh. Ảnh hưởng của statins đến ung thư có lẽ phải cần một thời gian dài để phát triển. Trong một nghiên cứu theo dõi bệnh nhân được điều trị bằng statins 10 năm, nhưng họ không ghi nhận tỉ lệ ung thư gia tăng theo thời gian [25], do đó, các nhà nghiên cứu kết luận rằng statins không làm tăng nguy cơ ung thư. Tuy nhiên, chúng ta cũng nên nhớ rằng 10 năm hút thuốc lá cũng không làm tăng nguy cơ ung thư!

Nhưng trong nghiên cứu CARE [26], nguy cơ bị ung thư vú tăng theo thời gian điều trị statins. Nếu statin là thuốc có khả năng phát sinh ung thư, thì ung thư có lẽ sẽ hiển nhiên trong những người có nguy cơ cao như người hút thuốc hay người cao tuổi. Trong nghiên cứu PROSPER [23], một nghiên cứu duy nhất ở người cao tuổi, các nhà nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ tử vong vì ung thư gia tăng, trong khi đó tử vong từ bệnh tim mạch giảm thiểu (xem Biểu đồ 1 dưới đây).

Biểu đồ 1: Tỉ lệ phát sinh ung thư trong nhóm được điều trị bằng statin (đường biểu diễn màu đỏ) và nhóm giả được (màu xanh) ở những bệnh nhân cao tuổi. Biểu đồ cho thấy sau 4 năm theo dõi, tỉ lệ phát sinh ung thư trong nhóm được điều trị bằng statin cao hơn nhóm giả dược khoảng 25% (hazard ratio = 1,25, với khoảng tin cậy 95% từ 1,04 đến 1,51).

Gần đây có người chỉ ra rằng tần số tác hại của statins trong nghiên cứu TNT tương đối thấp so với nghiên cứu IDEAL. Nhưng điều này có thể giải thích được vì tiêu chuẩn đối tượng được chọn khác nhau giữa hai nghiên cứu, và cũng chính là bài học “khách quan” trong nghiên cứu. Công trình TNT có hơn 3000 đối tượng bị loại khỏi nghiên cứu vì họ không đáp ứng các tiêu chuẩn đặt ra, những người có nguy cơ tăng lượng aminotransferase, ung thư, hay một bệnh khác liên quan đến độ tuổi, hay một lí do khác. Sau 8 tuần điều trị với atorvastatin liều lượng thấp, 5429 bệnh nhân lại loại bỏ nghiên cứu, kể cả 193 người với tác hại và 69 người không tuân hành theo sơ đồ điều trị, 195 người bị đột quị, và 373 người vì các lí do khác. Các nhà nghiên cứu không cung cấp thêm thông tin về các tác hại này và nguyên nhân tử vong. Tương tự, chúng ta cũng không biết tác hại nào đã làm cho 7,2% bệnh nhân ngưng điều trị [3]. Sau cùng, trong số 18,468 bệnh nhân được sàng lọc cho nghiên cứu TNT, chỉ có 10,003 (54%) được tuyển chọn, trong khi đó trong nghiên cứu IDEAL con số này là 91.7%, và sự khác biệt này có nghĩa là bệnh nhân trong nghiên cứu TNT lành mạnh hơn bệnh nhân IDEAL và càng lành mạnh hơn bệnh nhân thường ngày.

Tóm lược

Ăn ít chất béo, ít cholesterol, sống lâu hơn. Đó là cái thông điệp y tế 30 tuổi mà đến nay nó đã trở thành một thứ tín lí. Tín lí này dựa vào giả thiết cho rằng chất béo làm tăng cholesterol; cholesterol tăng nguy cơ bệnh vữa xơ động mạch và tử vong. Thêm vào đó là một khuyến cáo khác: điều trị giảm cholesterol sẽ giảm nguy cơ tử vong. Nhưng tôi đã trình bày cả ba phần trong giả thiết trên đều không phù hợp với thực tế. Điều trị giảm cholesterol cũng chưa chắc đem lại lợi ích cho đa số bệnh nhân.

Cho đến nay, chúng ta đã có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa chất béo trong thực phẩm và cholesterol rất bất định. Ăn thực phẩm giàu chất béo chưa chắc làm tăng độ cholesterol trong máu. Chất béo chỉ giải thích khoảng 4% độ dao động của cholesterol giữa các cá nhân.

Cholesterol có phải là thủ phạm gây nên bệnh xơ vữa động mạch? Chưa chắc. Bảy mươi năm về trước, hai nhà nghiên cứu Landé và Sperry tiến hành một nghiên cứu giảo nghiệm tử thi của những người qua đời vì các nguyên bạo động (như tai nạn xe cộ, chiến tranh, tai nạn, v.v…) và báo cáo rằng hai ông không thấy một mối liên hệ nào giữa độ cholesterol và độ dày của động mạch [28]. Kết quả này sau đó được các nhà nghiên cứu khác xác định [29-30]. Một nghiên cứu mới nhất, cũng trên tử thi, phát hiện một mối liên hệ yếu giữa LDL cholesterol và độ dày của động mạch [31]. Những trường hợp xơ vữa động mạch cao có độ LDL cholesterol cao, nhưng trong các nhóm bệnh nhân xơ vữa động mạch thường thì chẳng có liên hệ gì với cholesterol [32].

Mối liên hệ giữa cholesterol và tử vong tuân theo hàm số hình chữ U, chứ không phải là một đường thẳng. Do đó, khuyến cáo giảm độ cholesterol tối đa là một khuyến cáo vô trách nhiệm, nếu không muốn nói là nguy hiểm. Nên duy trì cholesterol ở mức trung bình, không cao quá mà cũng không thấp quá. Chưa ai biết “mức độ trung bình là bao nhiêu, nhưng các nghiên cứu trong quần thể người Á châu cho thấy mức độ trung bình này có thể là giữa 4 và 6 mmol/l.

Đối với những người có độ cholesterol quá cao hay có tiền sử bệnh tim, can thiệp bằng statins có thể giảm tử vong khoảng 1 đến 2%. Nhưng trong những người có độ cholesterol trung bình và không có tiền sử bệnh tim, điều trị bằng statins có lẽ không cần thiết vì không làm giảm nguy cơ tử vong. Những tác hại của statins là thật và cần phải cân nhắc cẩn thận khi dùng thuốc này nhiều năm.

Khoa học không phải là trò chơi thể thao. Trong thể thao, đội tranh tài có điểm cao nhất sẽ thắng, nhưng trong khoa học, một giả thiết đúng phải dựa trên cơ sở của tất cả dữ liệu và các dữ liệu này phải nhất quán với nhau. Nếu chỉ một số liệu không phù hợp với giả thiết thì giả thiết đó có thể đã sai.

Nói tóm lại, giả thiết chất béo – cholesterol – bệnh tim mạch được quảng bá và làm kim chỉ nam cho chính sách y tế công cộng trong vài thập niên qua có thể không đúng. Suốt 3 thập niên qua, rất ít ai chất vấn giả thiết này, vì những người đề xuất nó thống trị các diễn đàn y khoa. Trong tình trạng mà mọi người đều nói duy nhất một ý tưởng cũng có nghĩa là chẳng ai nói gì! Nhưng thời gian là thử thách quan trọng nhất của một giả thiết: khoa học nghiêm túc dựa vào thực tiễn và bằng chứng càng ngày càng thuyết phục theo thời gian; khoa học mơ tưởng – wishful science – chỉ nở rộ khi tác giả của nó đang còn nổi tiếng, nhưng sẽ chìm vào quên lãng khi bằng chứng mới chứng minh nó sai. Có thể nói cái giả thiết chất béo là một loại khoa học mơ tưởng (wishful science), chứ chưa bao giờ được chứng minh trong thực tế.

Ghi chú: Cụm từ “bệnh tim mạch” tôi dùng ở đây là để chỉ các bệnh trong nhóm mà tiếng Anh hay gọi là “heart attack”, “coronary heart disease”, hay nói chính xác hơn là “myocardial infarction” (tức là bệnh nhồi máu cơ tim). Khi lưu lượng máu bơm vào tim không đầy đủ, một số triệu chứng đau thắt ngực (angina) xuất hiện, đặc biệt là trong khi nhu cầu oxygen của tim tăng (như trong lúc tập thể thao). Nếu lưu lượng máu bị ngưng quá lâu, một cơ phận của tim có chức năng tiếp nhận máu sẽ tê liệt, và bệnh nhồi máu cơ tim xảy ra.

Tài liệu tham khảo

1. Keys A. Atherosclerosis: a problem in newer public health. J Mt Sinai Hosp 1953; 20:118-25.
2. Ranvnskov U. Is atherosclerosis caused by high cholesterol? Q J Med 2002; 95:397-403.
3. Gillman MW, et al. Inverse association of dietary fat with development of ischemic stroke in men. JAMA 1997; 278:2145.
4. Ebrahim S, et al. Serum cholesterol, haemorrhage stroke, ischemic stroke, and myocardial infarction: Korean national health system protective cohort study. BMJ 2006;333: 2 Sept 2006.
5. Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. Circulation 2004;110: 227-39.
6. Getz L, et al. Estimating the high risk group for cardiovascular disease in the Norwegian HUNT 2 population according to the 2003 European guidelines: modelling study. BMJ 2005;331: 551-4.
7. LaRosa JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352: 1425-35.
8. Ravnskov U, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in coronary disease. N Engl J Med 2005;353: 94.
9. LaRosa JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in coronary disease. N Engl J Med 2005;353: 96-7.
10. Pedersen TR, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294: 2437-45.
11. Scott HD, et al. Rhode Islands physicians' recognition and reporting of adverse drug reactions. R I Med J 1987;70: 311-6.
12. Langsjoen PH, et al. The clinical use of HMG CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications. Biofactors 2003;18: 101-11.
13. Folkers K, et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87: 8931-4.
14. Rundek T, et al.. Atorvastatin decreases the coenzyme Q10 level in the blood of patients at risk for cardiovascular disease and stroke. Arch Neurol 2004;61: 889-92.
15. Sinzinger H, O'Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol 2004;57: 525-8.
16. Law M, Rudnick AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006;97: 52-60C.
17. Golomb BA, et al. Severe irritability associated with statin cholesterol lowering. QJM 2004;97: 229-35.
18. Golomb BA. Implications of statin adverse effects in the elderly. Expert Opin Drug Saf 2005;4: 389-97.
19. King DS, et al. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacotherapy 2003;23: 1663-7.
20. Wagstaff LR, et al. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy 2003;23: 871-80.
21. Rockwood K, Darvesh S. The risk of dementia in relation to statins and other lipid lowering agents. Neurol Res 2003;25: 601-4.
22. Gaist D, et al. Statins and risk of polyneuropathy: a case-control study. Neurology 2002;58: 1333-7.
23. Rizvi K, et al. Do lipid-lowering drugs cause erectile dysfunction? A systematic review. Fam Pract 2002;19: 95-8.
24. Newman TB, Hulley SB. Carcinogenicity of lipid-lowering drugs. JAMA 1996;275: 55-60.
25. Strandberg TE, et al. Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 2004;364: 771-7.

26. Sacks FM, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335: 1001-9.

27. Shepherd J, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002;360: 1623-30.
28. Landé KE, Sperry WM. Human atherosclerosis in relation to cholesterol content of the blood serum. Arch Pathol 1936; 22:301-12.
29. paterson JC, et al. Serum cholesterol levels in human atherosclerosis. Can Med Ass J 1960; 82:6-11.
30. Marek Z, et al. Atherosclerosis and levels of cholesterol in postmortem investigations. Am Heart J 1962; 63:768-74.
31. Sharrett AR. Serum cholesterol levels and atherosclerosis. Coron Artery Dis 1993; 4:867-70.
32. Solberg LA, et al. Stenoses in the coronary arteries. Relation to atherosclerosis lesions, coronary heart disease and risk factors: the Oslo Study. Lab Invest 1985; 53:648-55.